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2024年12月4日，FDA加速批准Zenocutuzumab（商品名Bizengri）上市，用于治疗NRG1基因融合性非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）。
Zenocutuzumab（MCLA-128）是一款靶向Her2和Her3的双特异性抗体药物，由总部位于荷兰的Merus公司研发。这是全球首个获批的Her3靶向药，也是FDA批准的首个针对NRG1阳性PDAC和NSCLC的新疗法。
很多人并不知道，Merus并不是最早研发Her2/Her3双抗的公司。早在2006年，位于美国剑桥市的Merrimack Pharmaceuticals就开始研发Her2/Her3双抗（MM111）。尽管MM111进入临床2期治疗Her2阳性的乳腺癌，但最终因为疗效的原因失败。
从MM111的失败到MCLA-128的成功，我们从中能可以看出双抗成功的一些关键要素。
靶点
无论是单抗还是双抗，靶点始终是新药研发成功的基础，而对于双抗来说选择两个靶点的组合需要更多的靶点验证工作。
Her2与Her3均属于受体酪氨酸激酶（RTK）ErbB家族成员。ErbB家族包括ERBB1-4四个受体，即EGFR、Her2、Her3和Her4。这四个受体可以形成同源或异源二聚体，不同受体有不同的配体，下游信号通路相互联系并相互重叠（图1）。其中PI3K–AKT和MAPK通路是比较重要的信号通路，另外还有PLCγ-PKC和 JAK2–STAT3信号通路。
图1. ErbB家族同源或异源二聚体的形成及信号强度
研究表明，NRG1或NRG2诱导产生的Her2/Her3异源二聚体可以传导最强的下游信号，因此具有最强的致癌性，这也是靶向Her2/Her3抑制异源二聚体的形成从而抑制肿瘤生长的基础。分子设计
在确定了靶点后，接下来最重要的工作就是分子设计了。从MM111及MCLA-128的设计来看，两者差别较大。MM111通过人血清白蛋白（HSA）链接Her2及Her3的scFv而得，而MCLA-128则通过Merus的共轻链双抗平台获得（图2）。
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从结构来看，由于HSA形成的空间位阻，MM111的Her2臂及Her3臂可能不能同时结合同一异源二聚体的Her2及Her3，从而不能更有效的抑制Her2/Her3异源二聚体的形成，而MCLA-128的结构则具备这一功能。此外，Merus在筛选抗体的时候是将两个靶点初筛得到的单抗（63个Her2单抗及117个Her3单抗）两两组合形成上千个双抗进行进一步体外筛选而最终得到最优的双抗分子（详见全球3期临床双抗之EGFR/LGR5双抗）。而MM111与目前其它大多数双抗一样是在确定了单抗分子以后再组装而成双抗。显然，Merus的双抗筛选策略更有可能获得能实现其双抗设计目的的最佳分子。从Her2臂及Her3臂的亲和力来看，MM111及MCLA-128具有明显差别：MM111的Her2臂及Her3臂的亲和力分别为0.3nM及16nM，而MCLA-128的Her2臂及Her3臂的亲和力分别为3.1nM及0.61nM。由于Her2及Her3在肿瘤细胞表面表达差别较大，Her2臂及Her3臂的相对及绝对亲和力将对双抗功能产生较大影响。再次，尽管MM111含有HSA用以延长其半衰期，但其半衰期仍然较短，不到1天，而MCLA-128含有Fc，半衰期达5天。MM111与MCLA-128选择了完全不同的适应症，前者针对Her2阳性的乳腺癌而后者针对NRG1基因融合性非小细胞肺癌和胰腺癌。从Herceptin的耐药机制来看，Her3上调仅是众多机制之一。此外，从Her3-ADC的临床结果来看，Her3的表达量并不能与药效直接相关。因此，可以解释为什么MM111在Her2阳性的乳腺癌治疗药效上无法优于Herceptin。1998年首次报道了NRG1融合可作为实体恶性肿瘤的驱动突变的证据。NRG1基因融合后可激活并保留NRG1蛋白的EGF样结构域，使其可持续与ErbB受体结合，促进 Her2/Her3二聚化和下游信号传导，导致相关信号通路持续活化，引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。NRG1基因融合在实体瘤中非常罕见，在实体瘤中的总体突变频率仅为0.2%左右。然而，某些癌症类型如肺侵袭性粘液腺癌（IMA）中，致癌性NRG1融合的发生率增加（图3）。在不同的研究中，使用不同的检测手段，IMA患者NRG1融合的检出率为7%-31%。
而MCLA-128此次获批是基于NRGy研究（NCT02912949）的临床数据。该研究是一项多中心、开放标签、多队列研究，纳入接受标准治疗后病情进展的晚期或转移性NRG1融合阳性成年患者，具有治疗数据的队列包括64名NSCLC患者和30名胰腺癌患者。在NSCLC队列中，ORR为33%（95% CI：22%-46%），中位DOR为7.4个月（95% CI：4.0-16.6）。在胰腺癌队列中，ORR为40%（95% CI：23%-59%），DOR为3.7 -16.6个月。从MM111的失败到MCLA-128的成功，我们可以看到双抗的成功离不开靶点、分子设计、适应症及生物标记物的正确选择。
