CD36 是一种在癌症中具有复杂作用的膜蛋白，细胞外结构域可结合脂质、TSP1 等配体，细胞内结构域通过与其他受体相互作用传递信号，在多种癌症细胞及相关免疫细胞中表达。
结构和功能
结构特点
它是一种 53 kDa 的跨膜糖蛋白，其细胞外结构域相对较大，包含三个重要的配体结合位点。其中，两个疏水口袋可与脂肪酸等脂质及脂质样分子结合，使其具备脂质转运功能；一个带负电荷的 CLESH 域能够与血栓反应蛋白 1（TSP1）结合；还有一个带正电荷的赖氨酸簇区域可与氧化低密度脂蛋白（oxLDL）等危险或病原体相关分子模式（DAMPs 和 PAMPs）结合，使 CD36 成为 B 类清道夫受体。
细胞内结构域较小，且没有已知的经典信号基序，其信号传递主要依靠配体诱导与其他受体的相互作用，如 Toll 样受体 4 和 6、各种整合素以及四跨膜蛋白 CD9 和 CD81 等。
功能特点
脂质转运与代谢调控：在癌细胞中，CD36 负责转运脂肪酸等脂质，这一功能与癌症耐药性密切相关。例如，在胶质瘤 U87 细胞系中，顺铂治疗会促使 CD36 表达上调以及整体脂肪酸摄取增加，降低环境中的脂肪酸含量或使用脂肪酸类似物阻断脂肪酸摄取，可使细胞对顺铂更加敏感。在癌症干细胞（CSCs）中，CD36 选择性表达，其诱导的代谢编程可导致细胞衰老和耐药，同时 CSCs 中 CD36 还能促进肿瘤杂交细胞（THCs）的形成。此外，CD36 介导的脂质摄取在不同癌症中还可对肿瘤生长、转移和上皮 - 间质转化（EMT）产生促进或抑制作用，并且对癌细胞的糖酵解代谢也有调节作用，可促进或抑制糖酵解。
TSP1 结合介导的信号传递：TSP1 与 CD36 结合在癌症进程中具有双重作用。在急性髓系白血病等模型中，这种结合可促进癌细胞转移，但在其他一些癌症中，它又能通过诱导血管内皮细胞凋亡、抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路来抑制肿瘤血管生成，不过这也可能引发肿瘤组织缺氧，进而促进癌症进展。此外，在黑色素瘤中，CD36 还可通过血管拟态促进肿瘤血管生成，且此过程不依赖于 TSP1。
对免疫细胞功能的调节：在肿瘤浸润性 T 细胞中，CD36 表达增加会促进肿瘤浸润性调节性 T 细胞（）的存活，抑制抗肿瘤免疫；而对于肿瘤浸润性 CD8⁺细胞毒性 T 细胞，CD36 会使其功能受损，导致其表达免疫检查点蛋白增加、效应蛋白减少，影响肿瘤杀伤能力，且与癌症分期、预后相关，这与 oxLDL 结合 CD36 诱导的脂质过氧化和细胞死亡有关。在抗原呈递树突状细胞中，CD36 可影响抗癌 T 细胞的激活。在癌相关成纤维细胞（CAFs）中，CD36 低表达与肿瘤侵袭性增加相关，但部分 CD36⁺ CAFs 可通过摄取 oxLDL 促进巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）分泌，招募髓源性抑制细胞（MDSCs），从而促进肿瘤进展。MDSCs 和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中 CD36 表达较高，影响其代谢和免疫抑制功能。血小板中的 CD36 可被乳腺癌细胞激活，促进肿瘤转移。
CD36 在癌细胞中的作用
脂质转运与癌症进展：CD36 的脂质转运功能与癌症耐药性相关，在胶质瘤等细胞中，顺铂治疗会增加 CD36 表达和脂肪酸摄取，降低脂肪酸摄取可增强细胞对顺铂的敏感性。在癌症干细胞（CSCs）中，CD36 选择性表达，其诱导的代谢编程可致细胞衰老和耐药，但也能促进肿瘤杂交细胞形成。同时，CD36 介导的脂质摄取在不同癌症中还可促进肿瘤生长、转移和上皮 - 间质转化（EMT），或抑制糖酵解。 耐药相关机制：癌细胞耐药可源于内在机制或获得性耐药，肿瘤异质性加剧了这一问题。CD36 通过影响脂质代谢参与耐药，如乳腺癌细胞与脂肪细胞共培养时，CD36 表达增加促进脂肪酸摄取，为癌细胞提供能量，脂肪细胞分泌的 IL - 6 和瘦素还调节癌细胞 EMT、干细胞更新和耐药；在多种癌症中，化疗或放疗可改变癌细胞脂质代谢，使癌症干细胞（CSCs）相关脂质代谢变化，如胶质瘤干细胞脂质合成活跃、白血病干细胞脂肪酸氧化增加维持其干性和耐药，且缺氧可经 HIF - 2α 影响脂质代谢相关蛋白表达，可能与 CD36 存在关联。 TSP1 结合的影响：TSP1 与 CD36 结合在急性髓系白血病等模型中可促进癌细胞转移，但在其他癌症中又能通过诱导内皮细胞凋亡、抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路来抑制肿瘤血管生成，不过这也可能引发缺氧从而促进癌症进展，此外，CD36 还可能通过血管拟态促进血管生成。
CD36 在不同癌症治疗中的作用及研究
乳腺癌：在 HER2 靶向治疗中，乳腺癌细胞可转变为 CD36 介导的脂肪酸摄取模式逃避 lapatinib 治疗，使用 SSO 抑制 CD36 可使耐药细胞重新对 lapatinib 敏感；他莫昔芬治疗 ER 阳性乳腺癌时，其抑制细胞增殖作用受 CD36 表达调控，抑制 CD36 可协同抑制细胞生长；在三阴性乳腺癌中，金雀异黄素与 CD36 siRNA 纳米载体组合可通过 p38 MAPK 途径降低 CD36 表达抑制细胞增殖，诺比列汀可通过 STAT3 信号轴抑制 CD36 依赖的癌细胞迁移、血管生成等。 肺癌：miR - 21 可促进肺癌细胞 CD36 表达及增殖迁移，沉默 CD36 可降低细胞内脂质含量、阻碍肿瘤发展；通过加权基因共表达网络分析发现肺癌中 CD36 基因低表达且甲基化与肿瘤发展有关，使用 Decitabine 和 Chidamide 可降低 CD36 甲基化、抑制肿瘤生长。 血液系统恶性肿瘤：在急性髓系白血病中，CD36 是化疗耐药白血病细胞中脂肪酸和脂质代谢相关差异表达基因之一，抑制其介导的氧化磷酸化可能增强化疗效果；在慢性髓系白血病中，白血病干细胞可利用性腺脂肪组织增加脂肪酸代谢产生耐药，部分二代酪氨酸激酶抑制剂可克服 CD36 表达细胞对伊马替尼的耐药。 胰腺癌：胰腺癌组织中 CD36 表达降低，但与肿瘤大小、预后等相关，使用 siRNA 下调 CD36 可降低癌细胞对吉西他滨的耐药性并抑制抗凋亡蛋白。 卵巢癌：虽无 CD36 参与卵巢癌发展的直接证据，但可利用其开发针对顺铂耐药卵巢癌的治疗策略，如开发类似脂肪酸结构的 Pt (IV) 前药上调 CD36 进入癌细胞杀伤细胞，或使用 prosaposin 衍生的治疗性环肽通过 TSP - 1 和 CD36 信号抑制肿瘤进展。 黑色素瘤：高 CD36 表达的黑色素瘤患者预后更差，可能与 MAPK 抑制剂促进 CD36 表达有关，CD36 还可调节黑色素瘤细胞血管拟态；在胶质母细胞瘤中，TSP - 1 的 3TSR 结构域可通过 CD36 上调 TRAIL 受体使癌细胞对凋亡敏感，抑制肿瘤生长，且胶质母细胞瘤干细胞可通过 CD36 识别氧化磷脂促进增殖，为治疗提供靶点。
参考资料
Ioana M Lambrescu et al, Inside anticancer therapy resistance and metastasis. Focus on CD36, J Cancer. 2024 Jan 27;15(6):1675-1686. doi: 10.7150/jca.90457
Zhou, X.; Su, M.; Lu, J.; Li, D.; Niu, X.; Wang, Y. CD36: The Bridge between Lipids and Tumors. Molecules 2024, 29, 531. https:// doi.org/10.3390/molecules29020531
