AmJPhysiol Cell Physiol. doi:10.1152/ajpcell.00151.2022CXCR3 活化的T细胞表达CXCR3，它与IFN诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11结合。在结直肠癌小鼠模型中，CD8+ T细胞上CXCR3的表达和CXCL9/10的产生是抗PD-1治疗效果的必要条件。在接受PD-1阻断的患者中，CXCL9/10的产生也与反应呈正相关，IFN-γ（的一个主要抗肿瘤作用是提供一个前馈回路，通过该回路，肿瘤中由少量细胞产生的IFN-γ导致成纤维细胞、DC和肿瘤细胞本身产生CXCL9/10，从而招募更多激活的、产生IFN-γ的T细胞。通过活化的DC 局部产生趋化因子对于T细胞在肿瘤微环境中的迁移也很重要，并且在缺氧区域可能会受损。CCR4CCR4结合CCL17和CCL22，它在Th2细胞和Tregs上表达。CCR4的表达与癌症预后不良相关，可能是由于它在肿瘤部位募集Tregs。因此，抗CCR4抗体已进入临床试验阶段。在黑色素瘤患者中，抗CCR4抗体会消耗肿瘤中的Tregs，从而改善抗肿瘤免疫反应另一方面，Treg的消耗被CCR4+记忆性CD8+ T细胞的损失所抵消，从而限制了抗CCR4治疗在实体瘤中的临床效果。莫格利珠单抗(CCR4抗体，POTELIGEO® mogamulizumab)由日本协和麒麟公司（Kyowa）开发，2012年在日本上市，2018年获FDA突破性疗法认定和优先审评资格在美国上市（POTELIGEO® mogamulizumab）。2022年莫格利珠单抗获NMPA批准在国内上市（惠尔金®莫格利珠单抗），用于治疗既往接受过系统性治疗的两种最常见皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者，包括Sézary综合征、蕈样肉芽肿（即蕈样真菌病）。CCR2在肿瘤微环境中，肿瘤细胞分泌 CCL2，与免疫细胞表面 CCR2 结合，吸引单核细胞等免疫细胞进入肿瘤组织，这些细胞可分化为肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤生长、血管生成及免疫逃逸。CCR2 抗体可阻断 CCL2 与 CCR2 结合，抑制免疫细胞向肿瘤部位趋化，减少肿瘤相关巨噬细胞数量，改变肿瘤微环境。药物如BMS的BMS-813160（NCT04123379 Neoadjuvant Nivolumab With CCR2/5-inhibitor or Anti-IL-8) for Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) or Hepatocellular Carcinoma (HCC)）
BMS-813160: A Potent CCR2 and CCR5 Dual Antagonist Selected as a Clinical Candidate，ACS Med Chem Lett. 2021 Oct 15;12(11):1753-1758. doi: 10.1021/acsmedchemlett.1c00373.CXCL8（IL -8）IL-8是炎症组织募集中性粒细胞的主要趋化因子，它也支持肿瘤生长。CXCL1、CXCL2和CXCL8通过CXCR1和CXCR2信号表达，它们在中性粒细胞上表达，也可以在肿瘤细胞上表达。CXCR1/2配体的增加与较差的结果和较差的ICB临床反应相关。肿瘤中，CXCL8可由先天炎性细胞因子IL-1b和TNF-a诱导，阻断这些细胞因子可降低CXCL8的表达，提示可能的治疗干预癌细胞产生的CXCR1/2配体可以诱导CXCR2+免疫抑制骨髓细胞的运输，作为癌细胞协调自身微环境能力的一个例子。Gilead GS-1811是从已经合作2年的Jounce Therapeutics 公司获得。CXCL12与受体 CXCR4 结合，广泛参与肿瘤细胞的存活、增殖与迁移。在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，CXCL12/CXCR4 轴激活 PI3K - AKT 等信号通路，促进肿瘤细胞生长，还能招募骨髓来源的内皮祖细胞到肿瘤部位，促进肿瘤血管生成。CCL5对 T 细胞、嗜酸性粒细胞等有趋化作用。在黑色素瘤中，CCL5 可通过与受体 CCR5 结合，激活下游信号，促进肿瘤细胞迁移和侵袭，同时调节肿瘤微环境免疫细胞浸润，影响肿瘤转移。参考文献Aleksandra J Ozga et al, Chemokines and the immune response to cancer ， Immunity. 2021 May 11;54(5):859-874. doi: 10.1016/j.immuni.2021.01.012.Physiology of chemokines in the cancer microenvironment， AmJPhysiol Cell Physiol 324: C167–C182, 2023. doi:10.1152/ajpcell.00151.2022
