针刺治疗偏头痛的三叉神经血管学说研究机制进展

黄丽霞, 张保云, 王萌萌, 等. 针刺治疗偏头痛的三叉神经血管学说研究机制进展. 上海针灸杂志, 2023, 42(7): 774-778.

黄丽霞¹, 张保云¹, 王萌萌¹, 张俊萍¹, 张玉莹¹, 罗倩¹, 杨佃会^1,2

1. 山东中医药大学, 济南 250355

2. 山东中医药大学附属医院, 济南 250014

    偏头痛是一种反复发作、缠绵难愈的原发性头痛疾病,其发病率、致残率逐年增高。针刺治疗偏头痛可减轻疼痛程度和频率,且不良反应较少,但其镇痛机制尚不明确。三叉神经血管学说在偏头痛发病机制中占主导地位,该文从针刺对偏头痛痛觉敏化的改善、神经递质的调节及炎性因子水平的影响方面,阐述了三叉神经血管学说在针刺治疗偏头痛中的作用机制。

    偏头痛的发病机制目前主要有血管学说、神经元学说(三叉神经血管学说、皮层扩展抑制学说)、炎症介质学说、中枢神经系统学说、基因遗传学说等,其中三叉神经血管学说目前占主导地位,三叉神经血管学说认为,偏头痛发作是三叉神经血管系统释放血管活性物质与血管互相作用的结果。

1.1  发病机制

    偏头痛发病机制复杂,三叉神经血管在其中起着关键作用。伤害刺激从三叉神经节(trigeminal ganglion, TG)神经元投射到脑膜上,发出中央轴突到达三叉神经脊核中的三叉血管神经元,导致偏头痛外周敏化。二级三叉血管神经元的轴突投射向脑干、下丘脑、基底神经节和丘脑中的多个核传递疼痛信号,形成二级神经元、三级神经元的中枢敏化。三叉神经脊核和丘脑中三叉神经血管神经元敏化,使偏头痛疼痛敏化,出现疼痛加重或皮肤异常性疼痛等症状。

1.2  神经递质的释放

    三叉神经元表达各种神经肽,最显著的是P物质(substance P, SP)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide, PACAP)。而CGRP、SP、PACAP在偏头痛患者中呈现不同程度的增高,与偏头痛的发作密切相关。这些来源于三叉神经神经节的神经递质主要是通过以下途径对偏头痛产生影响,外周神经系统的敏化,神经递质通过血管扩张、免疫细胞和激活感觉神经元等来促进自身促炎作用,或介导其他促炎介质,相互作用启动和维持,进而敏化外周伤害性感受器,最终导致偏头痛疼痛加重并反复发作;中枢神经系统的敏化,持续性伤害刺激,进一步激活了下游信号通路以及第二信使系统,加强伤害性感受器和背角疼痛传递神经元之间的突触连接,增加伤害性神经元的兴奋性,导致中枢敏化,使偏头痛疼痛慢性化。除此之外介导偏头痛发生发展的其他分子生化基础包括神经肽Y、血管活性肠肽、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、g-氨基丁酸等神经递质。

1.3  神经源性炎症

    三叉神经脑膜痛觉感受器的敏化和激活,产生的一种无菌性炎症,被称为神经源性炎症。CGRP和SP被认为是偏头痛神经源性炎症发展的主要介导者,CGRP、SP的大量释放,导致血浆蛋白外渗和肥大细胞脱颗粒,触发炎症级联反应。肥大细胞脱颗粒释放出一系列炎症介质,如组胺、5-HT、肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a, TNF-a)、激肽等,或合成促炎细胞因子,如白介素及前列腺素等。反过来它们还可影响驱动神经源性炎症的神经肽的激活和释放,形成三叉神经血管的逆向传入,从而影响偏头痛。

    三叉神经血管学说认为,脑膜伤害刺激经过三叉神经血管传递,使三叉神经节释放神经递质PACAP、CGRP、SP等,触发神经源性炎症反应,炎性因子反作用于三叉神经血管,引起脑膜的无菌性炎症,使偏头痛外周和中枢敏化。脑膜和三叉神经血管神经肽、炎症因子之间的相互作用,是导致偏头痛痛觉敏化、疼痛持续产生的原因。其中分子机制负责启动偏头痛发作,而确切的分子启动机制尚不明确,未来应在此方面进一步研究,以便更好地了解导致头痛的三叉血管系统内的启动或抑制机制。

    近年来,针刺治疗偏头痛分子机制、神经影像学研究逐渐增多,强有力地支持了三叉神经血管学说。

2.1  改善偏头痛引起的痛觉敏化

    敏化是导致偏头痛疼痛异常以及反复发作的关键机制,敏化的病理学基础即神经可塑性,偏头痛神经可塑性的提出,也为偏头痛的治疗提供了新思路。下面主要从针刺对神经网络可塑性的改变以及对疼痛阈值的影响两个方面,探讨针刺治疗对偏头痛痛觉敏化的机制。

    经静息态功能性磁共振成像检测发现,相较于健康患者,偏头痛患者海马旁回与后扣带回及角回之间的功能连接度是减弱的,而针刺足临泣后,偏头痛患者双侧中央后回、右侧海马旁回、双侧扣带回中部及左侧缘上回等脑区的功能连接度均不同程度增强。还有研究发现,偏头痛患者左侧枕中皮层、楔叶信号显著增加,双侧吻侧中脑和双侧延脑头端腹内侧、三叉神经颈复合体的信号降低。这些脑区多位于痛觉传导通路及躯体感觉皮层,为主要的痛觉调节中枢,而针刺治疗可以逆转这种改变。可见,针刺能使疼痛相关脑区功能发生可塑性改变。

    有动物实验报道,硬脑膜神经炎症型偏头痛大鼠的面部疼痛阈值和足底疼痛阈值显著性下降,经电针风池穴治疗后,减轻了上行通路(TG、三叉神经尾状核和丘脑腹后内侧核)CGRP的表达,缓解了大鼠足底和面部疼痛阈值下降程度;降低了下行通路(中脑导水管周围灰质、中缝大核和三叉神经尾状核)中c-Fos神经元表达的增加,从而改善偏头痛症状。由此表明,针刺治疗可有效调节三叉神经血管的上、下行通路,减轻偏头痛的皮肤异常性疼痛,对三叉神经血管系统引起的偏头痛痛觉敏化具有良好的调节作用。

2.2  调节偏头痛中相关神经递质

    三叉神经血管学说,认为引起偏头痛发作的原因主要是神经递质的释放及动态平衡紊乱,针刺具有平衡阴阳的作用。电针“风池”后可降低大鼠血浆PACAP水平,减轻脑血管扩张,抑制三叉神经系统激活/致敏,发挥抗偏头痛作用。但目前这方面的研究还存在明显不足。

    电针双侧太阳、风池及单侧太冲、足临泣后大鼠中脑SP、神经激肽-1(neurokinin-1, NK-1)表达量显著降低;针刺百会、风池、内关、太冲后NK-1R的mRNA、蛋白表达及免疫组化阳性表达在三叉神经脊束核中明显升高,在中脑中显著降低,说明针刺对偏头痛大鼠三叉神经脊束核和中脑的NK-1R表达具有双向调节作用;针刺外关、风池可下调偏头痛大鼠模型(经电刺激三叉神经节制备)三叉神经节CGRP受体表达,降低血清中CGRP水平,抑制神经炎性反应,改善偏头痛;针刺阳白、四白后可减少硝酸甘油偏头痛模型大鼠CGRP神经纤维的分布长度,降低降钙素样受体阳性CGRP受体表达在tryptase阳性激活型肥大细胞上的数量,调节三叉神经节CGRP阳性神经元发出的神经纤维在脑膜参与多种化学物质的合成及释放,揭示了针刺镇痛机制与三叉神经通路CGRP介导的化学物质变化具有密切相关性。

    此外,针刺还可调节影响偏头痛的其他神经递质,如5-HT、血管活性肠肽等。由此可见,针刺能正向调控偏头痛三叉神经血管中各神经肽的合成与释放,是针刺治疗偏头痛的重要机制之一。

2.3  降低偏头痛中炎性因子的水平

    从现代研究可以看出,针灸引起的免疫调节主要在对免疫细胞、免疫分子、免疫应答以及神经-内分泌-免疫网络(通过神经递质、神经肽及激素影响免疫细胞、免疫应答、免疫分子)的调节作用。故从针灸对免疫功能调节入手,探讨针刺治疗偏头痛对炎性因子的影响。针刺风池、外关、阳陵泉可降低硝酸甘油型偏头痛大鼠脑干白细胞介素-6(interleukin 6, IL-6)、TNF-a及三叉神经脊束核CGRP表达,减少外周及中枢系统炎性物质释放,抑制神经源性炎症,发挥镇痛作用。一系列研究表明,针刺治疗可抑制CGRP、SP释放,降低血中IL-1b、TNF-a、IL-6、环氧合酶-2(cyclooxygenase 2, COX-2)、核因子-kB (nuclear factor kappa B, NF-kB)等炎性物质水平。上述研究证明了针刺对偏头痛神经源性炎性反应的改善,主要是通过缓解CGRP、SP诱导的血浆蛋白的外渗、肥大细胞脱颗粒和炎性因子的释放,进而使得伤害性信息的传递受到抑制。

    NF-kB是一种关键的核转录因子,在炎性反应过程中发挥着至关重要的作用。针刺四关能改善NF-kB信号通路,降低患者血清NF-kB、COX-2、IL-1b、诱导型一氧化氮合酶、TNF-a含量,抑制炎性反应。有动物实验发现,针刺外关、风池可有效下调偏头痛大鼠脑膜及三叉神经脊束核中NF-kB亚基p65(NF-kB p65)、IkB激酶b、NF-kB抑制蛋白a的蛋白含量与基因表达。还可抑制偏头痛大鼠三叉神经节中miR-34a- 5p、NF-kB p65、NF-kB表达,从而下调IL-1b/COX-2炎性反应信号。可见,针刺可以抑制NF-kB信号通路,降低下游炎性物质含量,有效减轻偏头痛神经源性炎症。综上,针刺能有效减轻偏头痛神经源性炎症,主要是通过对神经-内分泌-免疫网络、免疫分子的调节,以CGRP、SP神经肽或NF-kB通路为介导,直接或间接地抑制下游炎性因子的释放。

    三叉神经血管学说在偏头痛发病机制占有主导地位,目前针刺治疗偏头痛的三叉神经血管学说机制研究尚有不足,主要表现在以下3方面,动物模型不规范,动物模型选取应与三叉神经血管发病机制高度符合,要做到精准化,今后实验动物模型建议以硬脑膜神经炎性反应模型为代表;对三叉神经血管疼痛通路解剖及其相关脑区结构的研究不足,可应用各种成像技术,从脑干、皮质、丘脑等三叉神经血管疼痛通路进行针对性研究,明确针刺对偏头痛三叉神经血管具体疼痛通路的调节,以及对相应脑区结构和功能的改变;针刺所选取的穴位不统一,可通过神经示踪法将偏头痛相关神经肽类物质在三叉神经通路中进行可视化探究,为针刺治疗偏头痛的选穴组方提供相应的理论依据。