近日，《中国高血压防治指南（2024年修订版）》正式发布，《2024版指南》补充血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)为新的一类常用降压药。指南建议CCB、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂以及ARNI以上降压药和SPC均可作为初始和维持治疗的常用药物。接下来，让我们一起了解一下ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦的强效降压机制和临床疗效。
沙库巴曲缬沙坦的强效降压机制1
沙库巴曲缬沙坦的结构
沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶(neprilysin,NEP)抑制剂沙库巴曲和ARB (缬沙坦)按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体，是心 血管领域首个双活性物质的共晶体。其最小晶体结构是由阴离子部分(6个分子的沙库巴曲和6个分子的缬沙坦)、阳离子部分(18个钠盐)和15个分子的水组成。共晶体结构相比于复方制剂，具有明显优势，包括：药物成分构成比恒定、贮存稳定性好、可显著提高药物溶解度和口服生物利用度等。
沙库巴曲缬沙坦的降压机制
沙库巴曲缬沙坦同时增强NPs作用、抑制RAAS活性，发挥全面降压效应。
抑制脑啡肽酶，增强NPs的降压作用
沙库巴曲缬沙坦最突出的机制是增强NPs的活性。NPs包括心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、脑利尿钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和C型利尿钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)，具有生理性血压调节作用。利尿钠肽的降压作用包括3种机制：(1)肾性机制。利尿钠肽可通过以下两个途径提高肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)：①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，使肾小球毛细血管压升高，增加GFR；②使系膜细胞松弛，增加肾小球有效滤过面积；③利钠作用升高远曲小管Na+浓度，通过管球反馈抑制RAAS，降低血压；同时，利尿钠肽对醛固酮和加压素的抑制作用可增加肾脏的排钠利尿作用，减少机体的水钠潴留。(2)血管扩张机制。利尿钠肽可通过环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶通路，促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构。(3)神经内分泌机制。动物和临床研究显示，利尿钠肽可抑制醛固酮和AngⅡ生成，对SNS活性亦有抑制作用。NPs的降压作用涵盖了目前5大类降压药物的作用机制，包括利钠利尿、舒张血管、抑制RAAS和SNS活性。
拮抗RAAS的作用
缬沙坦是经典的ARB类药物，通过拮抗RAAS达到降压作用。缬沙坦可阻断AT₁R，抑制醛固酮的释放，调节肾脏对钠的重吸收作用，同时对SNS活性、加压素分泌和血管收缩也有一定的抑制作用。
沙库巴曲缬沙坦临床疗效
一项多中心、随机、双盲、阳性对照、平行的针对亚洲轻中度高血压患者研究2(中国为主，85%)，共随机1438例患者，旨在评估亚洲轻中度原发性高血压患者使用沙库巴曲缬沙坦与奥美沙坦后的疗效和安全性。沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦降压幅度更大，SBP最大降幅可达21mmHg。
从基线至第8周，各治疗组msBP（平均坐位舒张压）和msPP（平均坐位脉压）的平均变化
日本重度高血压研究3：沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可获得最大降压幅度的80%。
从基线至第4周时，诊室SBP、DBP和PP的平均变化
PARAMETER研究4，纳入454例高血压患者，随机予沙库巴曲缬沙坦 200mg/d或奥美沙坦20mg/d治疗，4周后可调整剂量，共治疗12周。沙库巴曲缬沙坦平稳降压，24小时持续控压，且夜间降幅更大。
较基线，在第12周，24小时平均肱动脉和主动脉SBP
沙库巴曲缬沙坦除了强效的降压机制和强大的临床疗效，还具备心脏保护作用、肾脏保护作用、血管保护作用和代谢紊乱改善作用。更适用于老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭、高血压合并左心室肥厚、高血压合并CKD（1-3期）和高血压合并肥胖的患者。降压使用的常规剂量为200mg qd，对于难治性高血压患者可增至300-400mg/d。高龄老年人，伴有HFrEF的患者、合并CKD3-4期的患者可从低剂量50-100mg/d开始。如患者耐受，每2-4周将剂量加倍，以达到患者最适宜的剂量，实现血压控制以及耐受的平衡。
多篇Meta分析研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦的降压疗效优于ARB类药物。Li等人纳入了9项高血压研究5，共6765名患者，旨在评价沙库巴曲缬沙坦和ARB类药物的临床疗效，Meta分析研究结果显示①200 mg沙库巴曲缬沙坦比ARB：收缩压降低4.17，舒张压降低2.02；24h动态收缩压降低2.97，24 h动态舒张压降低1.37 mm Hg；②400 mg沙库巴曲缬沙坦比ARB；收缩压降低5.04，舒张压降低1.98，24 h动态收缩压降低4.31，24 h动态舒张压降低1.56 mm Hg。
结语
科伦药业的沙库巴曲缬沙坦钠片与原研药物具有相同的晶型结构，其获批上市将为中国心衰和高血压患者提供高品质且更加经济的选择，有利于缓解国家医保压力，减轻个人经济负担，提高ARNI的可及性，惠及广大高血压患者。
参考文献：
1.中国医疗保健国际交流促进会高血压分会等.沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议[J].中华高血压杂志2021,29(2):108-114
2.Huo Y, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Jan;21(1):67-76.
3.Kario K, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016 Apr;18(4):308-14
4.Williams B, et al.Hypertension. 2017 Mar;69(3):411-420.
5.Li Q et al.Medicine(Baltimore),2019,98(28):e16093
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