《Otolaryngol Clin North Am》 2023 年4月 3日在线发表美国圣地亚哥 Kaiser Permanente-Southern California的Erika Woodson撰写的《散发前庭神经鞘瘤的放射治疗:模式更新，强调听力损失、副作用和肿瘤控制。Radiation for Sporadic Vestibular Schwannoma: An Update on Modalities, Emphasizing Hearing Loss, Side Effects, and Tumor Control》（doi: 10.1016/j.otc.2023.02.011.）。
对于大多数正在接受中小型前庭神经鞘瘤治疗的患者，立体定向放射外科(SRS)是一种有效的选择。对于观察或手术，听力保存的预测因素是相同的:当治疗前听力正常时，肿瘤较小，当存在脑脊液底帽时。治疗前存在听力损失时，听力预后较差。采取分割方案治疗后的面神经和三叉神经神经损伤病变的发生率高于单次分割SRS方案的（Rates of facial and trigeminal neuropathy are higher post-treatment after fractionated plans than single-fraction SRS.）。与大体全切除相比，次全切除术和辅助放疗似乎为大肿瘤患者提供了最佳的听力、肿瘤控制和颅神经功能结果。
要点
●立体定向放射外科是一种行之有效的控制前庭神经鞘瘤生长的方法。大多数患者接受持久的肿瘤控制。肿瘤控制在各种治疗方式中相对一致。
●立体定向放射外科不能提高超过自然史的有效听力的生存（Stereotactic radiosurgery does not improve survival of serviceable hearing above natural history.）。
●立体定向放射外科的潜在后遗症包括听力损失、面神经功能障碍(麻痹或痉挛)、三叉神经痛、脑积水，以及罕见的脑水肿或坏死。区分真正的治疗失效和假性进展需要初始治疗后数年的连续成像。
●立体定向放射外科在前庭神经鞘瘤次全切除术和近全切除术后的辅助治疗中具有新兴的作用。
引言
前庭神经鞘瘤(VS)是前庭耳蜗神经的良性肿瘤，常伴有听力损失。历史上，当手术切除是唯一可行的治疗方法时，通常VS得到诊断。立体定向放射外科(SRS)出现于20世纪70年代末，作为美国VS的一种治疗方式，数据显示SRS的使用已经增加，而接受显微外科手术或观察到的肿瘤数目一直相对静态。Bashjawish和他的同事确定了这种治疗方法趋是势基于肿瘤大小，1-2 cm肿瘤接受SRS治疗的可能性高于观察或显微手术。当咨询其治疗方案时，新诊断为小型或中型的VS患者通常会得到3种选择:观察、显微手术和SRS治疗。整个颅底团队的职责是通过与患者一起共同决策的过程，对这些选择中哪些可能对个体患者最好进行分层。这一分层是基于几个因素，包括患者年龄、合并症、肿瘤大小和生长速度(如果已知)、肿块占位效应的症状或影像学表现、听力状态以及患者偏好。
定义
在开始讨论与VS治疗相关的SRS之前，了解几个定义是很重要的。
●立体定向放射外科:根据美国国家癌症研究所的定义，“一种外放射治疗，使用特殊设备来定位患者，并精确地向肿瘤给予单次剂量的辐射。传统上，SRS一词指的是单次分割治疗。然而，现在的SRS也可以指通过立体定向传递的3到5次分割。
●大分割:放疗处方要求在一定的治疗天数内交付一定数量的Gray。通常情况下，与被分为25或30次分割(治疗日期)的常规外照射相比SRS是以单次分割照射。大分割指的是在3至 5天内治疗(分割)，它经常与直线加速器模式一起使用。
●耳蜗剂量:耳蜗剂量是SRS治疗过程中耳蜗受照的剂量。它是在计划软件中计算的，可以用几种方式表示:最常见的是点剂量，平均剂量和最大剂量。计算耳蜗受照剂量的准确性取决于计划软件对耳蜗和耳蜗轴的准确勾画(图1)。
图1。(伽玛刀)治疗计划软件显示的耳蜗剂量。(A)作者倾向于使用计算机断层扫描上的骨窗进行融合，以最准确地绘制出耳蜗(*)和耳蜗轴。尽管肿瘤位于内侧，但大部分蜗轴接受了5 Gy的照射。(B)可以看出，在MRI序列上，耳蜗(*)的清晰度很差。耳蜗基底转(*)也接受了5 Gy照射。
●有效听力:有效听力是指患者患耳成功倾听和理解的能力（Serviceable hearing is defined by the patient’s ability to successfully listen and understand with the tumor ear.）。有有效水平的听力可预测患者一般会从听力放大中获益。有效听力最常用的定义是两种分类方案:加德纳-罗伯逊量表(Gardner-Robertson Scale)和美国耳鼻咽喉头颈外科学会(American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery)前庭神经鞘瘤报告标准。虽然在基于纯音平均听阈(PTA)和言语辨别评分(SDS)评估听力等级方面[ there are differences between scales in assessing grades of hearing based on pure tone average (PTA), and speech discrimination score (SDS),]，各量表存在差异，但这两种系统通常都将听力优于50 db PTA和50% SDS视为有效[ both systems typically designate hearing better than 50-dB PTA and 50% SDS as serviceable.]。
技术
模式和生物学差异
目前有几种SRS模式。最常见的治疗方式是伽玛刀(GK)，其次是直线加速器(LINAC)和质子束治疗。很少使用调强放射治疗。
伽玛刀
(瑞典斯德哥尔摩，Elekta，)伽玛刀是一种使用在单元内球形排列的γ衰变钴60源的治疗模式。SRS通过精确的格栅（louvres）进行，格栅可以打开和关闭，以不同的程度和时间暴露放射源，提供多达192束γ射线，聚集在一个精确的靶标上，单次射野误差范围小于0.1 mm 。通常情况下，GK是以单次分割的方式进行，使用头架和固定钉来确保患者的治疗位置。GK的治疗时间根据钴源的年龄、肿瘤的大小和形状而不同。50%等剂量线的剂量通常为12 - 13 Gy。
伽玛刀的主要优点是它的精度。它有一个非常大的剂量陡降，可以将对周围组织的辐射降到最低。GK的相对缺点是头架固定。虽然它允许安全的患者体位，但放置头架需要局部麻醉和抗焦虑，如静脉咪达唑仑。有明显驼背（significant kyphosis）或既往接受过颅骨切开术的患者置入头架可能具有挑战性。这些系统对延伸至颈部的肿瘤(如颈部神经鞘瘤或颈静脉副神经节瘤)的处理能力也有限。
GK的最新迭代，Leksell伽玛刀ICON型，有一个集成的锥形束计算机断层扫描，允许通过面罩固定进行治疗。然后可将治疗以大分割或以单次分割方式递送。由于放射源位置固定，对患者运动的耐受性很低。锥形束检测患者的运动，如果患者的运动超出精确输送的参数(1毫米)，机器将停止治疗。由于对运动的耐受性如此低，并非所有患者都能足够安静地躺下接受基于面罩的GK治疗。
直线加速器
直线加速器常用于单次或大分割治疗。LINAC的常见例子包括Novalis(美国CA，Palo Alto, 瓦里安医疗系统，和德国Feldkirchen，BrainLAB, )和射波刀(美国CA，Accuray, Sunnyvale;使用机械臂安装的多叶准直器)。光子通过一个在患者周围移动的机架传递。使用面罩固定，而不是头架。射波刀的治疗传输系统具有亚毫米精度;然而，1毫米的误差范围是更合理的预期。
加速器治疗VS一般采用3 ~ 5次大分割方案，总剂量分别为18 ~ 24 Gy和20 ~ 25 Gy。与单次分割的GK方案相比，处方给肿瘤提供了更高的总剂量，因为大分割允许在治疗剂量之间一些正常组织作恢复。
质子束
质子束治疗(PBT)是一种立体定向放射疗法，可以以单次或分次方案进行。质子在粒子加速器中产生，通过在患者周围移动的机架输送，也需要面罩固定。值得注意的是，质子和光子(LINAC)之间存在着重大的生物学差异。质子和伽马射线或光子之间的一个主要区别是粒子进入人体后的行为。质子穿透一定距离进入组织，然后释放能量(布拉格峰)。如果计划设计得好，Bragg峰将使肿瘤获得最大能量，而正常组织的“出口剂量”可忽略不计。相比之下，γ射线和光子(LINAC)射线完全穿过身体，因此在整个射线路线上，正常组织都暴露在辐射中(虽然量很小，但恒定)。
在颅底，Bragg峰有一个潜在的缺点:与幕上轴内病变相比，质子束穿透更不稳定，一致性更差。在射束路径上高度变化的组织密度(如乳突和耳囊[ (eg, mastoid and otic capsule)])造成了质子的横向散射和不可避免的射程不确定性。如果能量峰值发生在肿瘤周边或肿瘤外，则会对正常组织产生毒性。这些密度因素也会影响γ射线和光子射线的散射和靶标传递，但它们的潜在伤害较小，因为这些射线不会在路径上释放能量。
听力的结果
人们最初对SRS的热情源于它有望成为一种可保留听力(HP)的潜在低侵袭性治疗方式。虽然报告显示了良好的短期HP（听力保留）率，但有证据表明，5年和10年或更长时间后的听力有效率不太令人鼓舞。Coughlin及其同事在一项系统综述中确定，SRS治疗后有有效听力的10年总生存率为29%。
多个系列的汇总结局已确定了SRS治疗后维持听力的预测因素。这些危险因素包括边缘肿瘤剂量≦12 Gy、耳蜗剂量< 4 Gy，以及相关的外侧脑脊液底帽大小（ the related size of the lateral cerebrospinal fluid fundal cap,）、治疗前听力阈值、肿瘤大小和治疗前增长率。SRS治疗后有效听力保留（HP）的最重要预测因素可能是治疗前的听力阈值:基线时残余听力较高的人，在获得非有效听力之前可能丧失的听力也较多。此外，治疗剂量、模式和分割方案作为可能的因素受到了大量审查，但没有一致的结论。最近的系统综述和荟萃分析得出结论，平均随访6.7年时，总体听力保留（HP）率为59%，LINAC和GK模式之间无统计学显著差异。在整个文献中，研究之间的高异质性被注意到，此外还有偏倚，这阻碍了关于该主题的多个系统综述和荟萃分析得出强有力的结论。
一些放射外科医师提倡在诊断时立即治疗VS，他们认为在诊断时接受治疗的患者，而不是在观察一段时间后接受治疗的患者，听力结果较好。然而，这一前提忽略了一个事实，即观察后接受SRS的患者通常是有原因的，通常在于增长。如果对生长的肿瘤和静止的肿瘤都不加区别地进行放射治疗，听力效果应该比只选择生长的肿瘤进行治疗要好。然而，数据表明，与持续观察相比，观察到的患者在SRS治疗后有向更好的长期听力保留的生长的趋势。重要的是，使肿瘤对一种方式的听力保留有利的相同因素也使它对其他方式有利。如果将观察到的A/GR 1级听力的内听道肿瘤的听力自然史进行外推，则该患者在不接受治疗的情况下，随着时间的推移，其听力可能保持在A级:平均8.9年，听力保留率为81% 。同样，88%的治疗前听力正常的患者术后仍保持1级GR水平。此外，这些理想患者经中颅窝显微手术后的听力保留也很好。迄今，循证指南提示，对于这一最佳情况下的患者，SRS、自然史和显微手术均有中等大概率在5年时保留听力。换句话说，如果由经验丰富的医疗中心进行治疗，与采用何种治疗策略相比，患者和肿瘤相关因素是预测长期听力保留的最佳因素。这就提出了从单中心经验来看的选择偏倚这一非常重要的考虑。支持一种治疗方法(例如SRS或听力保留的显微外科手术)的中心往往会选择最适合这种治疗的患者，并报告良好的结局，而在同一人群中，使用其他治疗方法可能观察到相似的结局。重要的是，目前还没有完成比较小前庭神经鞘瘤（VS）所有3种治疗策略的随机对照试验，而且考虑到患者和医务人员不愿随机分配治疗路径，本研究不太可能进行。
立体定向放射外科的症状和副作用
与患者就治疗方案进行知情讨论时，必须包括每种治疗方案的症状和副作用，并在听力和症状相似的患者中，与类似大小肿瘤的其他治疗方案进行仔细比较。
头晕/不平衡
大多数患者在诊断肿瘤时没有头晕或眩晕的症状;然而，如果有头晕或眩晕，则是远期总体生活质量(QOL)降低的重要预测因素。观察到的患者会注意到平衡随时间的变化，但功能或QOL评分通常没有急性或突然的变化。接受SRS治疗的患者也会报告随着时间推移影响其QOL的头晕和平衡变化，就像我们观察到的患者一样。相比之下，显微外科手术往往会由于任何残余前庭功能的消融而引起急性眩晕和失衡。这一术后变化可能对头晕障碍量表和宾夕法尼亚大学听神经瘤生活质量评分产生持久影响。
SRS很少对前庭功能产生这样的影响，这意味着不会出现QOL的突然下降。与观察和SRS相比，显微手术在头晕和失衡方面的远期QOL差异在统计学上更大(但临床意义不明确。因此，避免显微手术后预期的前庭症状可能会将建议转向SRS，特别是对于代偿可能不好的患者，如视力不良、周围神经病或其他中枢混杂因素(如帕金森病或基线功能状态差)的患者。
面神经功能障碍
面瘫或轻瘫对任何接受治疗的VS患者都有风险，尤其是显微手术。随着肿瘤大小的增加，术后面瘫的可能性增加。总体而言，初始主要性SRS治疗后出现神经功能障碍，引起面部病变的概率显著较低。荟萃分析表明，即使在长期随访中，管内肿瘤也会出现神经功能障碍(1% vs 11%)。边缘剂量可能是面神经功能障碍的影响因素。
与GK相比，LINAC-SRS后的面神经病变风险较高，在分次立体定向放疗(质子或光子)中最高(表1)。在分次PBT后观察到较高的面瘫发生率(在一项单机构研究中为28%)。然而，在这项研究中，接受PBT的患者有显著较大的肿瘤，这是治疗后功能障碍的另一个危险因素。
表1放疗后面神经功能障碍。
虽然SRS治疗后面神经麻痹相对不常见，但约有5%的人会出现暂时性面肌痉挛，最典型的发生时间是在治疗后4 - 12个月。这通常通过时间和可能的药物治疗来解决。
三叉神经痛
三叉神经痛(TN)通常是指面部感觉减退，而三叉神经痛(TN)是指尖锐的电击样疼痛。与面肌痉挛一样，TN也可能是SRS的并发症/副作用。在三叉神经入根区存在占位效应的患者在治疗后发生新三叉神经痛的风险较高。与面神经功能障碍一样，在较高总剂量的分次治疗中，治疗后TN的风险较高(表2)。治疗前的三叉神经症状应促使颅底外科医生建议采用显微手术而非SRS来缓解症状，因为SRS不太可能解决这些症状。一项专门研究与VS相关TN的荟萃分析,在SRS后仅获得50%的缓解率，并注意到治疗后肿瘤缩小并没有改善临床结局。
表2放射治疗后三叉神经损伤性病变
交通性脑积水
交通性脑积水(CH)是SRS治疗的独特危险因素。两种梗阻性脑积水的风险均随着肿瘤的增大而增加，但CH可发生于对占位影响最小的中型肿瘤。最近的荟萃分析表明，两种治疗方式的发生率相似(2% ~ 3%)，在这种情况下的干预率(分流)为68% ~ 88%。
治疗失败
假性进展发生在治疗后的最初几年，在此期间，肿瘤在连续成像上显示增大。决定扩大是否治疗失败或假性进展是一种不精确的技术。治疗后6个月时，MRI通常显示肿瘤增大、中央强化消失和占位效应增加(图2)。近一半的肿瘤在治疗后1 -3年内仍会继续增大。治疗后3年是接受扩大治疗的常用时间段;然而，一些中心采用了更大的窗口期。Breshears及其同事表明，耐心是有回报的:在3.5年时仍有假性进展的肿瘤中，77%在治疗后6年显示出消退。
图2。连续MRI扫描显示GK治疗后早期假性进展和VS的稳定。(A)治疗计划扫描。(B)治疗后6个月:注意体积增大，中央强化消失。(C)治疗后一年，肿瘤稳定到治疗前的水平。(D)治疗后2年，肿瘤明显消退。
在治疗大肿瘤中的作用
立体定向放射外科作为辅助治疗
虽然全切除术(GTR)是前庭神经鞘瘤（VS）显微外科手术的金标准，但次全切除(STR)或近全切除(NTR)已越来越多地用于优化肿瘤控制下的面神经结果。最近的荟萃分析得出结论，大多数外科医生怀疑的肿瘤再生长风险与残余肿瘤体积成正比，而年龄和术前肿瘤体积则不是这样。STR后肿瘤再生长的可能性高达50%。
仍不清楚对残余肿瘤进行辅助SRS治疗的最佳时机，但可能无关紧要。数据提示，术后即刻SRS治疗在等待1年期间既无优势也无劣势。延迟辅助SRS治疗的一个优势是在MRI上获得残留肿瘤的准确图像。在接受STR或NTR的患者中，有1 / 3的病例可能在术后即刻MRI上看不到肿瘤残留。同一项研究表明，术后1年时，肿瘤残留平均缩小了46%。Akinduro及其同事还提出，肿瘤残余可能在术后2年内继续消退，因此得出SRS可以推迟到STR术后2年。最终，SRS作为STR后的辅助可获得良好的肿瘤控制效果。2018年的一项荟萃分析汇总了9项研究，得出结论认为GTR后的肿瘤控制情况相同(平均46个月随访时，肿瘤控制情况为93%)。然而，有大量残留肿瘤的患者的预后不佳。Lee及其同事提出，残余肿瘤体积大于6.4 cm3，预示着69%的5年控制率。对于较大的肿瘤，与GTR相比，STR后的SRS辅助治疗也可获得较好的面神经结局，在这项汇总研究中，96%的患者达到House-BrackmannI型或II 型。最近的荟萃分析得出结论，与之前相比，辅助SRS后的面神经结局无统计学差异。
立体定向放射外科治疗大型肿瘤
SRS的肿瘤大小上限正在发展，已经超出了一般认为的2.5 cm桥小脑角范围。最近有多项研究报道了Koos IV级VS患者接受SRS治疗的结局。一项多中心回顾性系列研究报告，中位随访38个月时，94%的患者达到了肿瘤控制。值得注意的是，11%的患者经历了早期生长，这是面瘫和最终治疗失败的危险因素，5%的患者需要脑积水分流术。这些研究者随后评估了他们病例系列中的老年人和年轻人亚组。老年患者(>65岁)更可能有脑积水，发生率高于40岁以下患者的(8% vs 4%)，但两组的总体肿瘤控制率相似(10年时为86%)。
总结
多种SRS模式能够安全有效地治疗VS，应作为患者进行治疗时的一种选择。肿瘤控制总体较好，但不如显微手术全切。听力保留（HP）似乎更依赖于肿瘤和患者相关因素而不是治疗方式。虽然可以发生面神经麻痹，但其发生率低于显微外科手术后的。结合个体化STR和辅助SRS的混合术式为患者提供了类似全切术的低位面神经麻痹控制优势。传统观点对SRS的肿瘤大小设定了上限，但越来越多的数据表明，对于CPA直径大于2.5 cm的肿瘤，SRS具有足够可接受的风险特征，可以作为特定患者显微手术的替代方案进行讨论。
临床要点
●立体定向放射外科对大多数中小型前庭神经鞘瘤患者来说是一种安全有效的治疗选择。
●立体定向放射外科治疗后的听力保存对具有良好基线听力的小、管内前庭神经鞘瘤是最好的。
●立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后的面瘫较显微手术后的少见。肿瘤越大，放射总剂量越高，如大分割质子和光子方案与单次分割立体定向放射外科相比，风险较高。
三叉神经痛/神经损伤病变在立体定向放射外科治疗后比显微手术后更为常见，并且在较大的肿瘤和例如相比单次立体定向放射外科在大分割计划中使用，较高的放射总剂量中风险较高。
