《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志 2025 年2月1日在线发表法国Lariboisière Hospital, Paris的François Nataf , Nathaniel Scher , Marc Bollet , 等撰写的《后颅窝海绵状血管瘤放射外科治疗方法的改进：大体积、低剂量。Improving methodology of radiosurgery for posterior fossa cavernomas: higher volume, lower dose》（doi: 10.1007/s00701-024-06409-z.）。
脑海绵状血管瘤（CM）是一种血管异常，具有出血风险，对神经系统和生命构成重大挑战，特别是在后颅窝。主要是由于技术和统计上的局限，放射外科治疗海绵状血管瘤的疗效仍然存在争议。在这项研究中，我们介绍了一系列使用射波刀放射外科治疗的后颅窝海绵状血管瘤，采用了一种结合技术和统计学进步的创新方法。
海绵状血管瘤（CM），被称为Cavernous malformations (CM), cavernous angiomas 或 cavernomas，是包括脑和脊髓的中枢神经系统的低流量血管异常。这些畸形由扩张的血管窦状通道组成（称为“腔室”），内衬薄内皮。窦状体的直径和壁厚各不相同，在血栓形成和组织的不同阶段与血液有关，经常充满薄壁血管腔。在CM周围，慢性出血，如含铁血黄素沉积和胶质瘤常见于邻近的神经胶质实质。
CM易发生出血，多发小出血常在磁共振成像（MRI）上表现为“爆米花样”的特征，这是由于不同年龄血液产物中的含铁血黄素沉积所致。
临床上，出血是最常见的表现，约占35%的患者。非脑干CM的年出血率约为0.3%，但成人脑干病变和儿童的出血率似乎更高。然而，并非所有的系列都将脑干位置确定为一致的危险因素。
值得注意的是，在初次出血事件发生后的头2年内，出血的复发率高于随后的几年。出血事件发生后，每年约有80%的患者完全康复或轻度残疾，而出血后的死亡率约为2.2%。
手术切除被认为是干预治疗的金标准，当指征和可行和可接受的风险。然而，对于位于功能区域或深部区域的病变，特别是脑干和后颅窝，手术风险可能超过CM的固有风险。在这种情况下，所选患者的永久性神经功能障碍率从10.8%到36%不等。
在这种情况下，基于与动静脉畸形相同的原理，放射外科（RS）已被提议作为海绵状血管瘤的治疗方法。已发表的许多系列研究（表2）表明，与治疗前相比，患者队列中RS后出血风险降低。
表2脑海绵状血管瘤放射外科研究发表的主要文献
然而，关于这些话题，一些争议已经出现并持续存在。我们的目标是阐明这些问题，并通过应用新颖的技术和统计方法提供答案。在我们的系列研究中，我们将脑干和小脑海绵状血管瘤结合起来，因为它们在出血时具有相似的神经系统风险，以及灰质和白质对治疗的不同敏感性。
患者和方法：
我们对33例接受低剂量放射治疗的35例后颅窝海绵状血管瘤患者进行了前瞻性研究（单次放疗12 Gy或3次放疗18 Gy）。与先前发表的系列相比，我们的方法针对更大的治疗体积，包括海绵状瘤周围的整个含铁血黄素环。放射外科指的是出血或进行性神经功能障碍的解剖挑战性，非手术区域。统计分析旨在解决放射外科治疗前海绵状血管瘤发病时间未知的问题，从而更准确地计算治疗前的出血发生率。随访评估，包括临床评估和MRI，于3-6-9-12-18-24个月进行，随后每年进行一次。
病人
这项前瞻性研究包括33名在2015年至2024年间连续接受射波刀放射外科（CKRS）治疗35例后颅窝海绵状血管瘤的患者。放射外科治疗时的平均年龄为48岁（20 ~ 77岁），性别比为0.52（16男17女）。最常见的部位为脑干，全部或部分分布于脑桥（16例，46%）、中脑（10例，29%）和髓质（2例，6%）。此外，12例小脑受累，其中小脑蚓部4例，小脑叶区3例，小脑脚5例。2例患者（6%）在CKRS治疗之前曾接受过部分显微手术切除。
患者的选择是基于3例患者是否存在出血或进行性神经功能障碍，而MR上没有放射影像学上的出血记录。Al Shahi提出的出血的定义被采用，因为一些神经事件可能与出血发作无关。
出血事件被定义为在随访影像中出现出血并伴有新的神经功能障碍。在CKRS之前，共记录了35个CM的59例出血事件。除3例外，其余CM均有至少1次症状性出血史，其中19例CM有复发性出血，其中11例有2次出血，8例有3次出血。CKRS时平均CM体积为1,11 cm3（范围0.03 - 5,52）。9例（28%）患者在MRI上发现邻近发育性静脉异常，7例（21%）患者记录为家族性海绵状血管瘤病。根据Zabramski分类的CMs分布如表1所示，其中大部分CMs为2型（28个，占80%）。
放射外科技术
射波刀放射外科手术（CKRS）按照概述的程序进行。应用热塑性面罩后，进行CT扫描。使用立体定向MR成像，包括感兴趣区域的3D T2，全脑图像的3D FLAIR和全脑成像后的3D T1序列进行剂量计划（3D， 1 mm厚厚，无间隙，512×512像素）。
将图像传输到射波刀©工作站进行剂量计划，使用Precision©软件版本3.4.1.0。放射外科剂量计划，创建CM的靶标边缘定义为显示混合信号变化的区域，包括T2加权成像所描绘的整个含铁血黄素环。处方剂量设定为计划靶体积最大剂量的76%至84%，处方等剂量至少覆盖计划靶体积的95%。中位边缘剂量是根据靶体积确定的，对于体积较大或位于小脑白质附近的病变，单次分割剂量为12 Gy，三次分割剂量为18 Gy，遵循Timmerman的建议。使用Accuray射波刀©进行照射。每位患者在治疗前1天、治疗当天和治疗后1天分别接受32mg甲基强的松龙的负荷剂量。
随访
随访于3-6-12-18和CKRS治疗后24个月进行临床检查和MR成像，此后所有患者每年随访一次。治疗后的中位临床随访时间为13个月（四分位数范围9-30个月）。在CKRS当天和治疗后最后随访时评估所有患者的mRankin评分。根据AL-SHAHI定义出血和非出血性局灶性神经障碍（NHFND）诊断，并在随访期间对每位患者进行评估。
结果：
平均随访时间为26个月，超过了先前描述的潜伏期，中位[IQR]随访时间为13个月[8.7-30.4]，约为潜伏期的一半，只有1例患者在治疗后20个月出现出血复发，且无症状。没有患者在放射外科治疗后表现出放射性引起的脑实质改变或临床恶化。
描述性数据见表1。临床结果：放射外科治疗（RS）后，与治疗时的基线状态相比，所有患者的mRankin评分均保持（27例）或改善（8例）。一名患者在治疗当天出现出血，表现为感觉异常，在6天内完全消退。另一位患者在RS后20个月的MRI检查中发现无症状出血。此外，一名患者出现了以短暂性复视为特征的非出血性局灶性神经障碍（NHFND），并在两个月内完全恢复，
表1患者、海绵状血管瘤及治疗的描述性分析。
出血率
初步分析：放射外科治疗前出血（RS）的发生率（不包括首次出血）为14.77% /人年[95% CI: 9.20-20.34]，基于183人年27例出血。RS后，年出血率降至1.40% /人年[95% CI: 0.00-4.14]， 71人年有1例出血记录。RS前后的发病率差异为- 13.37% /人年[95% CI: - 19.58-7.16；p < 0.001)。敏感性分析：图2a显示了RS前估计的出血发生率与假设的海绵状血管瘤发病与诊断之间延迟的函数关系，图2b显示了相同延迟下放射外科治疗后与放射外科治疗前出血率的差异。为了实现放射外科治疗前后出血率的无显著差异，需要在诊断前37.9年（或在37.9岁之前诊断与出生时间一致）发生海绵状血管瘤才能进行前后放疗。放射性脑损伤：随访期间，所有患者均未出现放射性神经功能障碍，MRI未见实质病变。
图1患者随访情况及出血量（R Statistics软件）
图2a放射外科治疗前年出血率与迟发性海绵状血管瘤诊断的关系（R Statistics软件）。b年出血率（放疗前后）与海绵状血管瘤延迟发病诊断的关系（R统计软件）。
讨论
放射外科治疗海绵状血管瘤的实际疗效仍然是一个有争议的话题，特别是关于其基本原理和真正的有效性。
放射外科治疗的基本原理
在动静脉畸形（AVM）中，RS的目的是通过内皮细胞增殖、透明样变、血管壁钙化、血栓形成和血管坏死来实现闭塞。虽然海绵状血管瘤缺乏这种结构化的血管，但它们确实具有非常薄的传入和传出血管，因为它们是低流量血管畸形，在外科手术中观察到。CM 接受RS治疗后的病理结果显示，在辐照样本中，腔内内皮细胞破坏，伴有明显的纤维化、透明样变性和血管闭塞。然而，也观察到肉芽组织中含有新形成的薄壁通道。这些发现表明RS对CM发挥了真正的血管作用，可能导致部分或全部闭塞。
RS前后出血风险的比较
虽然血管造影可以证实RS后的AVM完全闭塞，但CM的情况却截然不同。如果没有RS相关的并发症，MRI随访通常会显示CM的微小变化或“消退”，主要归因于先前出血的血肿的吸收。MRI上CM完全消失是非常罕见的。
此外，由于CM在血管造影上是隐匿的，因此治愈的确切证据仍然具有挑战性。早期关于RS治疗CM的研究主要集中在比较治疗前后的出血率。他们的出血风险逐渐降低，“潜伏期”约为2年。在潜伏期过后，风险会显著降低。随后的系列研究采用了类似的方法发表，但RS前的出血风险是从出生时或从首次出血计算，导致风险评估存在很大差异（表2）。因此，RS前的风险可能被高估（从诊断计算并包括首次出血），或被低估（从出生计算）。排除首次出血并从诊断时开始计算风险是减少估计偏倚的常用方法。然而，敏感性分析仍然很少，即使这些研究的样本量通常很小。
虽然RS的有效性似乎得到了证明，但许多研究中使用的统计分析可能并不适合准确评估其影响。此外，一些系列报道，未经治疗的CM的自然病史显示，在两年的潜伏期间隔后，出血风险也有类似的降低。尽管存在这些局限性，最近的荟萃分析比较了CMs的自然史，表明RS对特定患者，特别是脑干或深部/功能区CM患者有真正的益处。
考虑到这些问题，我们采用了不同的方法来评估RS的作用。主要的挑战在于未知的海绵状血管瘤的发病日期，因为已发表的系列通常只考虑了正确的审查，这可能无法完全解决这种不确定性。
统计分析
敏感性分析强调了结果的稳健性，因为在海绵状血管瘤发病和诊断之间的假设延迟的大范围内，CKRS治疗的保护作用仍然显著。然而，初级分析和敏感性分析都依赖于不可检验的假设。在初步分析中，假设出血风险随时间保持不变，而在敏感性分析中，这一假设放宽。尽管如此，敏感性引入了一个额外的假设：在队列进入之前没有未确诊的出血发生。此外，在这两项分析中，随访时间被认为与出血风险无关。
剂量和靶参数的选择
在针对海绵状血管瘤的初始系列RS中，剂量与用于AVM的剂量相当。然而，并发症发生率，特别是放射副反应（ARE），高得令人无法接受，高达59%，41%的患者出现永久性障碍。这促使实施暂停，随后逐渐减少CMs的处方剂量。最近的研究表明，低剂量方案可显著减少并发症。2013年，Liscak提出了14 - 15 Gy的剂量作为折衷方案，以平衡较高边缘剂量下水肿风险的增加和较低边缘剂量下再出血风险的增加。最近的研究表明，单次分割治疗的剂量可低至11-12 Gy（表2），对于较大体积的治疗，剂量可低至3次分割18 Gy。这样的剂量已被证明可以安全地输送到脑干和功能区b[60]。目前的共识表明，可接受的剂量范围在11至13 Gy之间，这取决于病变的位置和评估的CM出血风险。
由于治疗剂量约为12Gy，即脑干在单次分割分中可耐受的最大剂量，现在认为在第一次出血后治疗脑干CM是可以接受的。
靶标
在大多数已发表的文献中（表2），放射外科的靶区被定义为MRI上的混合信号区域。然而，治疗后仍观察到出血。详细检查混合信号周围的含铁血黄素低信号区显示脑-海绵状血管瘤界面，其特征是异常毛细血管，壁透明化，独特的结构显示周围大脑正常血管和海绵状血管瘤病理血管之间的连接。此外，海绵状血管瘤内陷到周围正常大脑的情况也有记录，如图3所示（CHAPON教授提供）。为了更好地靶向海绵状血管瘤的病理性血管化和任何潜在的内陷，我们将整个低信号含铁血黄素环以及T2/FLAIR序列上可见的混合信号变化作为靶标的一部分。与大多数系列中描述的经典量相比，该方法增加了治疗体积（表2），但与文献中通常报道的剂量相比，该方法的剂量较低。Frischer似乎在他的放射外科技术中使用了类似的扩展靶，尽管他文章中的数据并不完全支持这一策略。通过采用这种更广泛的靶向方法，预计治疗将更有效，同时保持合理和可接受的风险概况（图4、5和6）。
图3马松三色。海绵状血管瘤和脑实质显示海绵状血管瘤周围异常和透明样变的血管
图4马松三色。海绵状血管瘤与脑实质显示海绵状血管瘤向脑部的内陷。
图5小脑海绵状血管瘤-高精度TPS靶计划。靶标包括T1和T2 MR序列上进入低信号Areva的所有信号归一化
图6脑桥海绵状血管瘤的透视图。血肿清除后，手术腔壁上可见异常血管。
研究的局限性
本研究的平均随访时间超过了潜伏期，但中位随访时间仅为13个月。这种相对较短的中位随访可能被认为是一种局限性；然而，重要的是将这项工作视为对一种似乎有前途的改良技术的初步研究。另一个局限性是既包括出血患者，也包括无出血记录的进行性神经功能障碍患者。虽然有人可能会质疑这些组中潜在的病理生理机制是否相同，但最近文献中缺乏关于无出血的神经障碍的数据。然而，出血或进行性缺损的患者是最合适的治疗候选者，特别是放射手术。鉴于后窝海绵瘤的罕见性，需要进一步的数据来完善我们对这种情况的理解。本研究的结果应通过更长的随访期得到证实，并可通过与未经治疗的患者进行比较研究来加强。
功效和毒性
我们的数据显示，CKRS治疗后只有一例无症状出血（另一例出血发生在RS当天，但由于缺乏RS的延迟效应而被排除在外），并且治疗后没有MRI检测到实质改变或放射性神经功能障碍。此外，所有患者均保持临床稳定或表现出改善。这些结果与先前发表的系列报道明显不同（表2）。低并发症发生率与精心选择剂量参数一致，这些剂量参数旨在最大限度地减少不良事件。然而，特别值得注意的是出血复发率非常低。一种可能的解释是微血管，特别是脑和海绵状血管瘤之间的桥血管，在含铁血黄素区域，在靶体积内。这种更广泛的靶向方法可以通过解决与出血风险相关的病理性血管结构来提高放射外科的疗效。在这个系列中，RS最显著的结果是观察到8名患者的亚组，他们在RS之前的短时间内反复出血，但之后仍无出血。
此外，用于解决未知CM发病时间的统计方法强调了我们研究结果的稳健性。无论海绵状血管瘤发病年龄如何，该方法增强了RS治疗海绵状血管瘤的有效性。我们选择脑干和小脑海绵状血管瘤作为研究对象，是因为这些区域的出血具有重大的危及生命和神经系统的风险。此外，与灰质相比，白质发生放射性病变的风险明显更高。虽然脑干是一个高度功能和敏感的区域，但它似乎比小脑白质发生实质改变的倾向更低。尽管存在这些不同的风险，我们的结果证明了相同的有效性和安全性，没有脑干或小脑并发症的报道。
结论：
这些初步结果支持增大靶区体积同时减小辐射剂量治疗海绵状血管瘤的策略。特别是在海绵状血管瘤发病时间不确定的情况下，我们进一步建议结合敏感性分析来评估结果的稳健性。
