【2025笔记】消融放疗的放射免疫学

肿瘤免疫在消融放疗后局部肿瘤控制中的关键作用

肿瘤免疫在消融放射治疗（RT）后肿瘤的局部遏制和根除中起着关键作用。近几十年来，放射技术取得了重大进展，包括图像引导放射治疗（IGRT）的发展。立体定向放射外科（SRS）、立体定向体部放射治疗（SBRT）和立体定向消融放疗（SABR）的出现彻底改变了这一领域。这些模式能够精确地将高消融剂量的辐射输送到狭窄的靶标区域，具有极高的准确性和急剧的剂量梯度，实现与手术干预相当的局部控制率。整合计算机断层扫描（CT）成像和多个共面和非共面辐射野有助于靶向组织治疗，同时最大限度地减少对周围健康组织的毒性。

从历史上看，常规的放射治疗分割计划因其促进再氧合和将癌细胞重新分配到对辐射更敏感的细胞周期阶段的潜在益处而受到青睐。然而，以较低的剂量进行分割也可能使癌症干细胞存活，从而使肿瘤再增殖和再生长。最近的临床研究强调了分割消融放射治疗（RT）的有效性，通过短疗程（1-5次）实现90%以上的放射肿瘤局部控制。例如，Timmerman等报道，在不能手术的肺癌患者中，3次18 Gy的SBRT分次给予，3年原发肿瘤局部控制率为97.6%，3年总生存率为55%。类似地，Yamada等证明了24 Gy单次治疗对转移性脊柱病变的局部控制率为90%。这些研究人员的进一步研究表明，单剂量SBRT可以有效地治疗各种组织学类型和靶器官的颅外转移瘤，前提是给予足够高的辐射剂量（> 22 Gy）。

电离辐射（IR）的肿瘤杀伤作用主要归因于剂量依赖性DNA损伤，导致生长停滞和衰老，并通过有丝分裂灾难、细胞凋亡和辐照肿瘤细胞坏死导致细胞死亡。此外，对肿瘤间质的致死作用对肿瘤的控制有重要作用。单次分割立体定向放射治疗（SBRT）取得的特殊局部控制率与肿瘤内皮的消融有关，这一过程是由酸性鞘磷脂酶介导的细胞表面脂筏中神经酰胺的产生，引发辐照间质组织微血管内皮的凋亡（a process mediated by acid sphingomyelinase-induced ceramide production in cell surface lipid rafts, triggering apoptosis in the microvascular   endothelium of irradiated stromal tissues）。尽管辐射的直接致死效应与辐照细胞中辐射诱导的DNA损伤密切相关，但广泛的临床前研究和临床研究表明，一个完整的免疫系统，包括细胞毒性T细胞和抗原呈递树突状细胞，不仅对免疫监测至关重要，而且对有效的肿瘤控制也至关重要。一项多中心研究进一步证明，慢性免疫抑制患者头颈部皮肤鳞状细胞癌的发病率较高，尽管接受了手术和术后放射治疗，但与患有类似疾病的免疫正常患者相比，预后较差。

此外，一项对接受外放射治疗的前列腺癌患者的配对分析显示，免疫功能低下患者的3年和5年生化失败率增加。同样，一项对244例连续接受SBRT治疗的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的回顾性研究发现，与历史对照组相比，接受慢性免疫抑制治疗的患者的局部控制和无进展生存期较差。最近的一项研究评估了SBRT和免疫检查点抑制剂（ICIs）在三个I期试验中的联合应用，重点关注与治疗肝转移（LM-SBRT）相关的肝毒性风险。与单独使用ICIs相比，LM-SBRT联合ICIs不会显著增加肝毒性风险。这表明肝脏放疗以外的因素，特别是ICI的选择，主要影响肝毒性。

此外，存在的肝转移与较差的总生存期和局部控制结果相关，强调了肝转移在治疗反应中的重要性。虽然这些临床研究是回顾性的，涉及的患者数量有限，但在免疫功能低下患者中观察到的较差的临床结果支持了免疫反应在放射治疗后肿瘤控制中起关键作用的假设。

消融放疗促进肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）从照射的肿瘤细胞释放，激活树突状细胞（DCs）。然后，这些DC吞噬、加工和交叉呈现I类主要组织相容性复合体（MHC）分子上的肿瘤抗原，激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL），负责根除照射肿瘤内存活的肿瘤细胞。对黑色素瘤、结直肠癌和肝细胞癌小鼠模型的研究表明，切除免疫效应细胞，尤其是CD8+T细胞，会削弱局部和全身疾病的控制。这些发现表明，放射治疗可以作为自体原位肿瘤疫苗，诱导抗肿瘤免疫，有助于在立体定向消融放疗（SABR）或立体定向放射外科（SRS）后观察到的高局部肿瘤控制率。然而，尽管有证据支持局部肿瘤照射诱导抗肿瘤免疫，但放射治疗往往不能控制全身转移。这表明，旨在增强受照射肿瘤细胞抗原呈递、靶向受照射肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特征以及逆转T细胞能量和耗竭的治疗策略，对于利用放射治疗增强原位肿瘤疫苗在局部和全身肿瘤控制方面的潜力至关重要。

本文将重点讨论消融放疗的免疫学后果，并提出放射治疗与免疫治疗相结合的路线图，以诱导强大的抗肿瘤免疫。

辐射增强抗原呈递（REAP）是肿瘤疫苗接种策略的核心要素

辐射增强抗原呈递（Radiation-enhanced antigen presentation。REAP）是针对实体瘤的晚期肿瘤疫苗接种方法的基本组成部分。鉴于癌症的慢性性质，利用人体的免疫机制来对抗远处微转移性疾病，为延长患者的生存时间和完全根除远处微转移性疾病提供了一条有希望的途径，特别是在肝癌的背景下。癌细胞表现出独特的肿瘤抗原，包括病毒蛋白、突变的癌蛋白（如p53和RAS）、由易位癌基因（如bcr-c-abl）产生的独特杂交蛋白，以及在胚胎发生时重新表达但在正常成人组织中不存在的蛋白。其中，“癌胚胎（oncofetal）”蛋白作为表位，可以激发能够靶向和消除癌细胞的体液和细胞免疫反应。免疫系统天生就能识别并摧毁含有突变蛋白的细胞，这些突变蛋白是肿瘤的前体。然而，随着肿瘤的进化，突变细胞可能下调抗原加工和递呈所必需的蛋白质的表达，包括抗原转运基因产物TAP-2和I类MHC分子。这种免疫逃避的特点是选择免疫原性降低的肿瘤细胞克隆，通常是由于功能突变丧失和在适应性肿瘤免疫框架内对免疫识别和反应至关重要的基因的表观遗传抑制。

虽然用确定的肿瘤抗原和多肽接种疫苗的概念因其准确性而具有吸引力，但固有的挑战，如天然免疫变异、MHC多态性和抗原丢失变异的潜在出现，需要一种动态和适应性的方法来组合疫苗。一个有希望的替代方案是由辐射诱导的自体原位疫苗接种的概念（图2.1）。

图2.1原位肿瘤疫苗的辐射免疫周期。该图说明了放射治疗（RT）引起原位肿瘤疫苗效应的周期。这个周期从靶向肿瘤的RT开始，导致肿瘤细胞死亡。该循环的后续步骤包括：(1)吞噬垂死的肿瘤细胞：抗原呈递细胞（APC ），如树突状细胞（DC ），吞噬垂死的肿瘤细胞。这一过程促进了肿瘤相关抗原（TAAs）向T细胞的呈递。(2)抗原呈递：APC将TAAs呈递到肿瘤引流淋巴结内的T细胞，这是启动针对肿瘤的特异性免疫应答的关键步骤。(3) T细胞激活和扩增：T细胞被激活并扩增，分化为能够靶向肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。(4)未照射肿瘤部位的细胞溶解：CTL循环并浸润未照射肿瘤部位，诱导肿瘤细胞溶解，释放额外的TAAs，增强全身抗肿瘤免疫。该数字还强调了一种潜在的联合治疗方法，包括消融RT，然后皮下给药fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）。这种组合增加了小鼠中依赖BATF3的CD103+ DC和人类中依赖CD141+DC的数量，这对于辐射免疫周期的第一步至关重要。

这一策略包括刺激循环树突状细胞（DC）浸润并加工从经历辐射诱导细胞死亡的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原。这种方法的成功在很大程度上依赖于专业抗原提呈细胞（APCs）的调节，特别是能够从凋亡和坏死细胞中获取抗原的DC。放射治疗，通过诱导肿瘤细胞死亡，潜在地增加肿瘤抗原的DC呈递的可用性。然而，DC只占正常外周血细胞的一小部分（<1%）。它们的数量可以通过给药Flt3L来增加，Flt3L是一种促进DC增殖和分化的糖蛋白。我们假设，局部肿瘤照射后，全身给药Flt3L将促进DC增殖，并导致初始循环DC浸润辐照肿瘤，这些DC被准备好吞噬垂死细胞的肿瘤抗原。

放射肿瘤细胞的“危险”信号进一步增强了这一过程，这是DC激活所必需的。在小鼠肺癌和肝细胞癌模型中，已证明消融后全身给予Flt3L分次RT可激活有效的肿瘤免疫，根除全身转移并治愈转移性肺和肝癌模型。辐照肿瘤可作为肿瘤抗原的体内储存库，随着垂死的肿瘤细胞逐渐释放出多种抗原。

辐射诱导的应激导致细胞蛋白降解的初始增加，随后通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路刺激新蛋白的合成。此外，辐射暴露以剂量依赖的方式增强I类主要组织相容性复合体（MHC）分子和细胞死亡受体（如Fas）的表达。这一过程放大了肽的可用性、抗原的呈递以及肿瘤细胞对T细胞介导的细胞毒性的易感性。此外，辐照已被观察到可触发人内源性逆转录病毒K （HERV-K）转录物在人前列腺和乳腺癌细胞中的转录和选择性剪接，这表明异常HERV-K肽可能增强放射治疗后的免疫原性。值得注意的是，HERV-K已被确定为乳腺癌患者T细胞反应的触发因素，设计靶向HERV-K肽的嵌合抗原受体（CAR）T细胞显示出抑制肿瘤生长和转移的希望。

辐照细胞中另一个有趣的新抗原来源可能是在综合应激反应中产生的由交替或隐翻译阅读框编码的肽。这些肽常常被忽视，因为它们起源于mRNA内的非常规开放阅读框，它们通过诱导CD8+T细胞对肿瘤和病毒感染的反应而在免疫监视中发挥作用。这些“隐性”抗原在胸腺中不存在，因此CD8+T细胞对它们不耐受，这一发现强调了它们引发强烈免疫反应的潜力。鉴于其免疫原性，这些隐肽为疫苗开发和免疫治疗策略提供了新的靶点。因此，在辐照细胞中观察到的增强的免疫原性可能归因于这些新抗原的表达，为增强肿瘤免疫原性提供了新的途径。

另一个重要的领域是非突变新抗原，重点关注它们通过表位模仿、选择性RNA剪接和翻译后修饰形成。这些新抗原对自身免疫性疾病和癌症的影响突出了针对这些新抗原的免疫治疗策略的潜力。这一认识有助于理解非突变新抗原的免疫识别及其对疾病的影响，为开发放射肿瘤学和免疫治疗的新疗法提供了途径。

辐射诱导的DAMP信号与全身抗肿瘤免疫

RT后缺乏强大的全身抗肿瘤免疫通常归因于肿瘤细胞的次优抗原呈递，TME内存在耐受性抗原呈递细胞（APCs），以及宿主识别肿瘤细胞的能力受损。先天免疫系统通过病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）配体与模式识别受体（PRRs），如toll样受体（TLRs）、类视黄酸诱导基因I （RIG-I）样受体（RLRs）、AIM 2样受体（ALRs）的结合，识别“陌生人”（外来病原体）和检测“危险”（细胞应激信号），在维持体内平衡中起着关键作用。和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）。如表2.1所示，PAMPs是与不同于宿主的致病生物相关联的分子。这些分子可以启动导致树突状细胞（DC）激活的外源信号，并已被用作疫苗制剂中的佐剂。相反，表2.2中列出的DAMPs代表宿主细胞分子在细胞窘迫时上调，特别是在经历免疫原性细胞死亡（ICD）的细胞中。RT以剂量响应的方式促进ICD并触发肿瘤细胞中DAMP信号的表达。

表2.1病原体相关分子模式（PAMP）分子及其受体。

表2.2危险相关分子模式（DAMP）分子及其受体.

这个过程强调了先天免疫系统对内源性和外源性威胁的识别和反应能力之间的复杂平衡。在RT的背景下，ICD的诱导和随后的DAMP信号的释放是放射治疗可能增强肿瘤细胞免疫原性的关键机制。通过有效地利用这一机制，有可能克服与抗原呈递不足和TME的耐受性有关的障碍，从而为更有效地诱导全身抗肿瘤免疫铺平道路。这一概念为开发直接靶向肿瘤和调节免疫系统以更有效地识别和对抗肿瘤细胞的联合治疗策略开辟了道路。

肿瘤细胞死亡的免疫后果和随后的先天免疫系统吞噬成分的清除在协调TME内的免疫反应中起着关键作用。这一过程可以促进活跃的T细胞耐受或激发有效的抗肿瘤免疫，这取决于免疫效应细胞的募集和激活。对于DC启动免疫应答，垂死的肿瘤细胞必须发出两个关键信号。第一种是“吃我（eat me）”信号，由钙调钙蛋白从细胞质外化到细胞表面促进，使DC吞噬凋亡的肿瘤细胞。

第二个信号是来自垂死细胞的“危险”信号，它催化DC激活并增强它们处理抗原和向T细胞呈递的能力。这种信号的一个主要例子是核非组蛋白HMGB1的释放，它与DC上的toll样受体4 （TLR4）相互作用，作为TLR4依赖性抗原呈递和随后的T细胞激活[42]的关键“危险”信号。

正如最初提出的那样，危险信号包括内源性和外源性信号，它们刺激免疫系统对有害物质的反应，而不仅仅是对外来实体的反应。树突状细胞作为免疫反应的守护者，善于探测从死亡细胞中释放出来的抗原。在没有危险信号的情况下，DCs促进容忍；然而，这些信号触发DC成熟和激活，以T细胞共刺激分子如CD80和CD86的表达为标志。除了HMGB1外，内源性危险信号还包括应激蛋白，如热休克蛋白（HSPs），它们从坏死肿瘤细胞中释放出来，并被DC主动内化，通过热休克蛋白受体交叉表达(例如，gp96、钙网蛋白（calreticulin）、HSP70和HSP90的CD91；HSP70的CD14)。热休克蛋白除了在蛋白质合成、运输和降解过程中作为分子伴侣外，还有助于将抗原肽运送到MHC分子上并推动DC成熟，从而增强抗原呈递的效果。

此外，大量额外的“危险”信号，包括ATP、氧化脂质、甲酰化肽和尿酸，在辐照组织中被释放，进一步增强了免疫反应。虽然这些信号对于启动免疫应答至关重要，但值得注意的是，CD8+ T细胞对来自正常组织的“自身”抗原表现出耐受性，主要对来自肿瘤细胞的突变肽产生反应。这种选择性反应强调了免疫系统区分自我和改变自我能力的复杂性，从而强调了利用“危险”信号通过战略性治疗干预来增强抗肿瘤免疫的潜力。

辐射诱导的病毒模仿和免疫激活

IR的抗肿瘤作用超出了诱导辐照细胞中双链DNA （dsDNA）断裂，参与先天和适应性免疫系统，在肿瘤根除中至关重要。辐射诱导的基因毒性应激导致肿瘤细胞内dsDNA（包括线粒体DNA （mtDNA）和基因组DNA (gDNA)）的细胞质积累。这种积累与RNA一起，模拟了辐照细胞内的病毒感染情景。IR可能进一步刺激肿瘤内表观遗传抑制的病毒基因的表达，引发免疫反应。

在肿瘤浸润性树突状细胞（DC）吞噬辐照肿瘤细胞后，胞质DNA传感器环GMP-AMP （cGAMP）合成酶（cGAS）检测dsDNA，催化cGAMP的产生。这种分子激活干扰素基因刺激因子（STING），一种内质网（ER）相关蛋白。STING激活触发了一个涉及tank结合激酶1 （TBK1）和NF-κB激酶epsilon抑制剂（IKKε）的信号级联反应，最终导致干扰素调节因子3 （IRF3）的磷酸化及其核易位，从而启动I型干扰素（IFN）基因的转录。研究表明，当I型IFN在dc中被抑制时，肿瘤消融的损失，从而强调了I型IFN反应的关键作用，特别是来自Batf3依赖性DC的反应，对于有效的肿瘤控制。

死亡细胞释放的细胞外自我DNA如何被细胞内DNA传感器识别的问题出现了。据推测，细胞外基因组和线粒体dsDNA与抗菌肽LL37结合后，内吞进入浆细胞样树突状细胞（pDCs）的内体区室，触发TLR-9活化并诱导I型IFN的产生。与LL37的相互作用保护dsDNA免受DNase II降解，并阻止其被自噬机制识别，从而激活DC 内的DNA传感器。此外，氧化的dsDNA作为一种有效的炎症细胞因子刺激剂。

嗜中性粒细胞利用这种反应，在炎症部位通过氧化爆发释放基因组DNA，形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），促进细胞质DNA摄取[67]。氧化DNA抵抗TREX1（一种对自身免疫保护至关重要的胞质外切酶）降解，代表了免疫激活的另一个维度。值得注意的是，据报道，高剂量辐射部分（>12至18 Gy）可诱导某些肿瘤细胞中的TREX1表达，通过降解细胞质DNA降低其免疫原性，这表明在辐射诱导的免疫调节背景下，激活免疫反应和维持自身耐受性之间存在微妙的平衡。除了肿瘤浸润性树突状细胞（DC）外，辐照肿瘤细胞还可以表达I型干扰素（IFN）基因。这种表达在形成微核的细胞中特别显著，微核含有在细胞分裂过程中未并入子细胞的染色体片段。dsDNA修复过程主要发生在辐射暴露后细胞周期阻滞过程中。假设含有dsDNA损伤的细胞进行有丝分裂。在这种情况下，在多个细胞周期中观察到微核的形成，这种现象与这些细胞内信号换能器和转录激活因子1 （STAT1）的激活有关。有趣的是，环GMP-AMP （cGAMP）合成酶（cGAS）已被确定在处理细胞和后代细胞中主要与微核共定位。这种共定位通过STING信号传导、STAT1激活以及随后的细胞因子分泌，如I型IFN β (INFB1)、IFN γ (IFNG)和C-C基序趋化因子配体5 (CCL5)，将微核与先天免疫连接起来。这一机制阐明了基因毒性应激后炎症信号启动延迟数天的现象。

研究表明，在放射治疗（RT）和免疫检查点抑制的情况下，在有丝分裂时阻碍细胞周期进程或阻碍cGAS-STING通路可减少炎症反应并抑制远处未照射肿瘤的消退，这一现象被称为远隔效应（abscopal effect）。

DNA损伤反应机制需要DNA修复酶的快速动员，以及一系列磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相关激酶，如共济失调毛细血管扩张突变（ATM）和rad3相关（ATR），以及DNA依赖性蛋白激酶（DNA- pk）。这些激酶是dsDNA断裂的关键信号转导器，控制细胞周期检查点和细胞生存策略。pi3k相关激酶的激活最终导致检查点激酶Chk1和Chk2的激活，随后NF-kB的激活，其协调细胞周期阻滞和凋亡或通过干扰素调节因子（IRFs）激活信号，主要是IRF7，导致干扰素刺激基因（ISGs）的激活和IFNα (IFNα)和IFNλ (IFNλ)的释放。此外，ATM被强调为IFN信号的关键介质，在细胞表面自然杀伤群2D配体（NKG2DL）的上调中发挥重要作用，从而增加DNA损伤细胞对自然杀伤（NK）细胞破坏的脆弱性。这种复杂的级联强调了DNA损伤反应在调节抗肿瘤免疫中的多方面作用，特别是在辐射诱导的免疫原性的背景下。

模式识别受体（PRRs）和toll样受体（TLRs）检测到的胞质RNA与DNA一起，作为干扰素刺激基因（ISGs）的有效诱导剂，这种反应通常由病毒感染和病原体检测机制引起。两个关键的RNA解旋酶RIG-I（视黄酸诱导基因I）和MDA5（黑色素瘤分化相关蛋白5）在胞质双链RNA （dsRNA）的鉴定中发挥核心作用，在ISG信号的转导中起关键作用。这些酶与IFN β-启动子刺激因子1 （IPS-1，也称为MAVS）结合，启动涉及坦克结合激酶1 （TBK1）和核因子κ b激酶亚基epsilon （IKKe）抑制剂的信号转导级联，类似于sting介导的ISG 激活。细胞质中的单链RNA （ssRNA）与TLRs 7和9结合，通过涉及髓细胞分化初级反应88 （MyD88）和含有结构域（tirdomain）的适配器诱导干扰素-β (TRIF)的信号通路，独立于STING触发I型IFN反应。此外，最近对外泌体的研究揭示了它们从肿瘤基质细胞转运RNA（外泌体RNA [exoRNA]）的能力，激活邻近癌细胞中的RIG - 1。这一发现突出了肿瘤微环境中复杂的通讯网络。

放射治疗的免疫抑制作用

IR的免疫抑制作用早已被认识到，特别是在为骨髓移植做准备时，它被用来消耗血液和造血系统中的淋巴细胞和髓细胞。一项针对接受放射治疗（RT）的实体瘤患者的关键系统综述强调了放射诱导淋巴细胞减少对患者生存结果的有害影响。这突出了循环外周血细胞对辐射的脆弱性，强调了在放射治疗方案中需要将血液视为危险的关键器官。例如，胶质母细胞瘤的标准放射治疗方案涉及30份60 Gy，在整个颅脑放射治疗过程中，几乎所有CIR培养的血细胞都暴露在超过0.5 Gy的剂量下，显著影响淋巴细胞的活力。在多形性胶质母细胞瘤（GBM）中，由于类固醇和替莫唑胺等同期治疗的骨髓抑制作用，治疗相关淋巴细胞减少问题加剧，进一步影响了患者的预后。

旨在在放疗期间最小化野区大小的策略已被证明可以降低淋巴细胞减少的严重程度，而不会对这些患者的生存指标产生不利影响。此外，在胰腺癌和肝癌等疾病的腹部RT中，脾脏的偶然照射与淋巴细胞减少有关，从而影响治疗效果和患者预后。相反，在局部晚期胰腺癌患者中，SBRT与辐射诱导的淋巴细胞减少相关，这表明SBRT在保持免疫功能方面具有潜在优势。新辅助放化疗期间淋巴细胞绝对计数升高与食管癌患者病理反应增强相关，提示免疫系统完整性与治疗反应之间存在联系。

此外，在下段（lower)食管癌的治疗中，暴露于心脏和大血管等旁器官的辐射已被证明会显著导致淋巴细胞减少。包括质子束治疗和超高剂量率FLASH RT在内的新兴疗法被认为可以减轻辐射诱导的淋巴细胞减少的风险，这可能是由于它们对正常组织的保护作用。小鼠临床前研究表明，常规分割胸腔放疗可显著降低循环中的T淋巴细胞、B淋巴细胞和造血干细胞水平，这一情况可通过放疗后灌注未辐照的造血干细胞得到改善。有趣的是，对血细胞进行体外照射后再进行自身输血会导致明显的淋巴细胞减少，这强调了放射治疗通过直接细胞毒性作用和辐照血细胞的间接骨髓抑制作用造成的双重威胁。这一证据指出了RT和免疫抑制之间复杂的相互作用，强调了在优化癌症治疗效果的同时减轻淋巴细胞减少的治疗策略的必要性。

最近的综述已经阐明了RT介导免疫抑制的多种机制。一个重要的途径涉及诱导转化生长因子- β （TGFß），这是免疫抑制网络中的关键调节因子，它明显阻碍RT后原位肿瘤免疫的激活。研究表明，全身给药阻断TGFß的抗体可引起强烈的CD8+ T细胞反应，能够根除免疫原性差的小鼠肿瘤的原发和转移部位。此外，RT还被观察到促进肿瘤膨胀调节性T细胞（Tregs）的积累，进一步促进免疫抑制[85]。在放疗后一周内，单次大剂量放疗可迅速动员CD8+ T细胞，随后注入CD4 + CD25+ Treg，以抑制消融性放疗引发的初始炎症反应。相反，在小鼠黑色素瘤模型中，低剂量放疗方案（每部分给予7.5 Gy）可刺激CD8+ T细胞的浸润，而Treg数量并未相应增加。

有趣的是（Intriguingly,），朗格汉斯细胞，表皮树突状细胞（DC）的一个亚群，对RT诱导的细胞凋亡表现出抗性。相反，在p21介导的Cdkn1a上调的促进下，这些细胞进入细胞周期停滞状态，随后增强II类MHC分子的表达。放疗后，这些辐照的朗格汉斯细胞迁移到引流淋巴结，在那里它们启动treg的扩张[87]。此外，亚消融剂量的放疗增加了骨髓来源的CD11b +髓样细胞的募集，这与促进血管生成和随后的肿瘤再生有关[88,89]。CXCL12- CXCR4/CXCR7信号通路经常驱动肿瘤在RT失败后的复发。该通路在增强癌症干细胞的存活、吸引骨髓来源的基质细胞和促进血管生成等方面发挥着关键作用，共同促进了存活肿瘤克隆的复苏。CXCR4拮抗剂（如Plerixafor）的应用已被认为是降低RT后肿瘤复发可能性的一种策略措施。

这篇综合综述强调了RT与免疫系统之间复杂的相互作用，强调了RT引发免疫反应的潜力及其诱导免疫抑制机制的能力。了解这些动态对于开发利用RT的杀肿瘤作用同时最小化其免疫的联合疗法至关重要。

肿瘤中的免疫逃避和放射抵抗

免疫逃避和放射抵抗在肿瘤进展和治疗抵抗中起关键作用。肿瘤进展的演变最初以免疫监视系统消除突变细胞为特征。随后是平衡和休眠阶段，肿瘤生长受到抑制，最终导致突变克隆的逃逸和增殖，这些克隆可以逃避免疫检测，抑制和操纵免疫系统以促进肿瘤的进展。癌症治疗的一个重要认识是认识到，如果不重新建立肿瘤免疫监测，仅仅靶向肿瘤消融是无法治愈的。免疫逃避不仅促进肿瘤进展，而且有助于对化疗和放疗的耐药抵抗性的发展。

所有宿主细胞在其表面呈现MHC I类分子，展示内源性肽，用于免疫系统识别“自我”与“非自我”。在正常情况下，这些肽混合新合成和降解的自身蛋白，装载到内质网的MHC上。外来蛋白，如来自感染细胞的病毒抗原或来自癌细胞中突变的癌基因的肽，也可以在MHC上呈递，使其被免疫识别为非自我。

原发性免疫逃逸机制涉及肿瘤细胞，通常通过表观遗传抑制基因表达下调I类MHC表达和其他抗原加工和递呈机制组分。随着肿瘤的进化，它们在强大的免疫选择压力下通过促进抗原丢失变体和非免疫原性克隆的生长来适应性地逃避免疫检测。

这种适应性逃避被称为免疫编辑，是临床环境中免疫治疗耐药性的一个重要因素[This adaptive evasion, termed immune editing, is a signifcant factor in resistance to immunotherapy in clinical settings]。例如，约20%接受抗pd1检查点治疗的患者在初始反应后出现免疫抵抗。复发性黑色素瘤病变活检的分子分析显示ß - 2微球蛋白缺失，导致细胞表面I类MHC表达减少，Jak1和Jak2功能突变缺失，损害IFNγ信号传导并增强肿瘤细胞存活。这些发现得到了对抗PD1治疗产生耐药性患者的其他研究的支持。同样，抗CTLA4治疗的失败与I型IFN基因（IFN-α和IFN- β）的丢失以及影响I型IFN和IFNγ信号通路的突变有关。

慢性干扰素信号也可通过表观遗传上调肿瘤细胞中STAT1和多种免疫检查点蛋白（如LAG3和Tim3）的表达诱导免疫抵抗。虽然I型IFNs增强抗原呈递、NK细胞功能和适应性T细胞反应，但慢性暴露可能导致免疫抑制，其特征是白细胞介素(IL)-10分泌增加和程序性死亡配体1 （PDL1）上调。肿瘤细胞上I型IFN信号的下调是一种免疫逃逸机制，其下游信号包括STAT1和STAT2的磷酸化，ISGF3与IRF9形成复合物，其核易位激活干扰素刺激基因（ISGs）。肿瘤细胞和免疫系统之间这种复杂的相互作用强调了需要针对肿瘤细胞和调节免疫反应的治疗策略，以克服免疫逃避和提高癌症治疗的效果。

与癌症免疫疗法观察到的适应性抵抗相反，某些实体瘤表现出作为免疫特权部位的内在能力，有效地阻止免疫效应细胞穿透TME。这导致对免疫检查点疗法的反应减弱，并有助于抵抗化疗和放疗。已经确定了多种促进这种免疫逃避的肿瘤细胞内在机制。这种先天性逃避依赖于肿瘤发生过程中激活的异常信号通路。例如，在黑色素瘤中，Wnt-ß-catenin通路的特异性激活导致T细胞从TME中被排除。尽管接种了疫苗并过继转移了细胞毒性T细胞，这些肿瘤仍然具有耐药性，直到肿瘤内给予CD103+， Batf3+树突状细胞（DC），这恢复了T细胞的浸润和对免疫检查点治疗的反应。这一证据强调了CD103 + Batf3+ DC分泌的CXCL10在促进TME内效应T细胞浸润中的关键作用。此外，磷酸酶和紧张素同源物（PTEN）的功能丧失突变与肿瘤中T细胞排除“冷”免疫型的发展有关，可能是由于APC 的激活受损和随后的抗原呈递，这对于T细胞募集到TME至关重要。

肿瘤避免APC 免疫检测和吞噬的另一种策略涉及“不要吃我”信号CD47的表达。CD47和PD-L1都受Myc的转录调控，这将c-Myc定位为肿瘤环境中的关键免疫调节因子。最近的研究表明，抑制CD 47信号调节蛋白α (SIRPalpha)轴可以增强巨噬细胞上DC 的I型干扰素（IFN）反应。这种作用是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX2）激活介导的，它可以减弱吞噬体酸化并延迟DNA降解，从而突出了对抗肿瘤介导的免疫逃避的潜在治疗靶点。这些见解强调了肿瘤中免疫逃避机制的复杂性，强调需要采用多方面的治疗方法来克服这些障碍并提高癌症治疗的效果。

TME的免疫特权地位是由多种因素造成的，包括缺乏免疫效应细胞浸润、肿瘤脉管系统紊乱、结缔组织增生反应、肿瘤促进免疫细胞的存在，如调节性T细胞（Tregs）和骨髓源性抑制细胞（MDSCs），以及免疫抑制细胞因子环境。混乱和低效的肿瘤血管系统加剧了TME的免疫抑制性质，主要是由于肿瘤生长不受调节。血管生成不能跟上肿瘤扩张的步伐，阻止了结构化血管网络的形成，这对有效的药物输送和免疫细胞的进入至关重要。

TME中含有大量的免疫抑制基质细胞，包括MDSCs、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），它们有助于过量的细胞外基质（ECM）的产生。TAM和CAFs共同诱导结缔组织增生或纤维化反应，模拟“伤口愈合”反应，这使得细胞毒性免疫细胞的可及性变得复杂，并进一步将肿瘤细胞从血管中分割出来，降低了通透性。TAM是实体瘤内免疫细胞的重要组成部分，可抑制细胞毒性T细胞的充血活性，具有M1（抗肿瘤）和M2（致瘤）的双重作用[116]。虽然在肿瘤中很少，但树突状细胞（DC ）主要表现出耐受性表型，导致Tregs的诱导和细胞毒性T细胞活性的抑制。这些促进肿瘤的免疫细胞分泌各种细胞因子和生长因子，如TGFß、IL-10和血管内皮生长因子（VEGF），导致压倒性的免疫抑制TME。吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase， IDO）是肿瘤内的另一种免疫抑制分子，它影响T细胞和DC ，帮助MDSC募集，并保护肿瘤免受IFN 诱导的凋亡，最终促进CD4+细胞向Treg的转化。AXL受体酪氨酸激酶在许多肿瘤细胞中表达，是肿瘤进展、上皮-间质转化以及放射和免疫治疗抵抗的核心。它通过下调DC和NK细胞激活，促进M2巨噬细胞极化，诱导T细胞和B细胞耐受来促进抗炎免疫反应。

最近的一项研究探讨了放射治疗如何通过操纵MDSCs中的BAMBI（骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制剂）来影响癌症治疗。发现放射降低BAMBI表达，增强TGF-β的免疫抑制作用。进一步的研究表明，这一过程是由BAMBI mRNA的降解调控的，由YTHDF2以依赖m6a的方式介导。在实验中，髓细胞中增加BAMBI显示了放射治疗增强的抗肿瘤作用，提示了一种新的方法来对抗癌症对放射的抵抗。未辐照远端肿瘤中的免疫抑制性Tregs可抑制辐照原发肿瘤的辐射诱导免疫，这种现象被称为伴随免疫耐受。克服这种辐射介导的原位疫苗接种的肿瘤特异性抑制需要一些策略，如通过全身抗CTLA4治疗的瞬时Treg消耗或照射所有肿瘤以减少肿瘤特异性Treg浸润。随着肿瘤进化并通过免疫选择压力导航以实现免疫逃逸，临床治疗的目标是将消融肿瘤减容方法（如RT）与免疫治疗相结合。这种综合方法旨在抵消免疫逃避，并将平衡转向免疫介导的肿瘤消除。

放射治疗作为一种免疫调节药物：剂量和分割的作用

放射治疗因其直接的肿瘤杀伤作用和调节免疫系统的能力而日益得到认可。RT对免疫调节的影响随分割计划、剂量和总治疗时间而显著变化。临床环境中传统的分割治疗方案通常包括持续较长时间（超过7天）的多次低剂量治疗。这种传统的方法利用肿瘤细胞重新分布到更辐射敏感的细胞周期阶段，并通过再氧合增强肿瘤细胞的杀伤能力。然而，它也允许修复亚致死损伤，并允许肿瘤细胞在两次治疗之间重新繁殖，这可能会破坏治疗的有效性。从免疫学的角度来看，这种分割治疗方案通常被认为是免疫抑制的，因为它们反复消除放射敏感的膨胀免疫细胞，通过消耗肿瘤内活化的T细胞，潜在地培养了一个耐受环境。

在实验环境中，例如结肠癌小鼠模型（CT26），已经证明分10次每天给予3 Gy的剂量，而不是一次30 Gy的剂量，降低了肿瘤的控制和治愈率。这一比较突出了传统的分割如何无意中增强髓源性抑制细胞（MDSCs）向肿瘤的浸润，而不是在单次高剂量治疗后观察到的细胞毒性CD8+ T细胞的募集。因此，虽然常规的分割治疗方案持续数周可能会阻碍辐射诱导的抗肿瘤免疫的发展，但加速或分割放疗方案，特别是那些在一周内完成的方案，可能会提供免疫益处。

这种对RT免疫调节作用的细致理解强调了仔细考虑剂量和分割以优化肿瘤控制的直接和免疫介导机制的重要性。在基于免疫调节特性的低分割放疗（RT）分类中（图2.2，表2.3）：

图2.2辐射作为免疫调节药物。该图代表了放射治疗（RT）作为一种多层面的免疫调节干预的概念，不同的分割方案对肿瘤微环境（TME）和免疫反应产生不同的影响：(1)消融分割：以高剂量治疗为特征（例如，单次剂量24 Gy或分3次18-20 Gy），消融分割导致免疫原性细胞死亡，实现90%以上的局部控制照射肿瘤。这个过程促进了肿瘤抗原和危险信号的释放，有效地启动了免疫系统的抗肿瘤活性。(2)亚消融分割：该方法以8Gy等剂量分3次，增强肿瘤细胞表面免疫调节分子的表达。上调表达增加了存活肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞（CTL ）攻击的脆弱性，从而促进抗肿瘤免疫反应。(3)肿瘤微环境调节RT (Tmemm -RT): Tmemm -RT以低剂量分割（0.5-2 Gy）给量，旨在改善肿瘤灌注和调节肿瘤微环境，包括肿瘤浸润性巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）的活性和存在。这种调节支持肿瘤内更有效的免疫渗透和反应。(4)常规分割：常规的分割方案，在较长的时间内（7 -10天）提供1.8 - 2 Gy的剂量，被认为是耐受性和免疫抑制的，特别是与免疫疗法联合使用时。这种长时间的暴露会导致膨胀的T细胞耗竭，支持免疫抑制的TME，从而抵消同步免疫治疗的潜在益处。

表2.3分割放疗方案示例。

1. 免疫消融放射治疗（IART）作为一个独特的类别脱颖而出。抗逆转录病毒疗法通常是分1到5次给予照射，每次剂量大于10Gy，实现90%以上的局部控制率。临床上称为立体定向消融放疗（SABR）或立体定向放射外科（SRS），这种方式直接诱导肿瘤细胞死亡，并促进大量抗原和DAMPs的释放。这种释放对于启动强大的抗肿瘤免疫反应至关重要。此外，消融放疗通过剂量依赖性地增加存活肿瘤细胞的DAMP表达和上调I类MHC来增强免疫调节，从而对抗免疫逃避机制。然而，IART的一个显著局限性是它可能同时上调免疫抑制分子程序性死亡配体1 （PDL1）并诱导促肿瘤纤维化反应。这种反应部分是由M2表型的TAM介导的，分泌TGFβ，并将免疫抑制细胞募集到TME中，这可能会破坏抗肿瘤免疫反应。

2.免疫调节放射治疗（IMRT）在临床实践中经常通过立体定向体部放射治疗（SBRT）应用，每次5-10 Gy，在5-10天里，分3-5次，以实现局部肿瘤控制，同时保持附近正常组织的完整性。这种方法对靠近敏感器官（如脊髓、十二指肠和脑干）的肿瘤特别有效，采用亚消融部分来减轻晚期副反应。由美国国家癌症研究所（NCI）的Hodge小组领导的研究强调了亚消融RT的免疫调节特性。关键发现包括它能够增强I类MHC、死亡受体和钙网蛋白的细胞表面表达，使照射过的肿瘤细胞更容易受到细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的攻击。

这些免疫调节作用是剂量依赖性的，其特征是损伤相关分子模式（DAMPs）和I类MHC的表达增加，以及Fas/CD95的增加，Fas/CD95是TNF受体家族成员，可增强CTL介导的肿瘤细胞破坏。此外，亚消融RT上调粘附标志物如ICAM-1 （CD54）和LFA-3 （CD58）以及趋化因子如CXCL10和CXCL16。这种化学信号将效应t细胞吸引到肿瘤部位，同时减少免疫抑制性调节性T细胞的注入，从而增强免疫系统对抗肿瘤的能力。

Demaria小组已经证明，亚消融、大分割放疗（8Gy × 3次分割）可以与CTLA-4检查点阻断免疫疗法协同作用，诱导对未照射肿瘤的体外作用，这归因于辐射诱导的全身抗肿瘤效应反应。这一机制涉及高辐射剂量（12 - 18Gy）激活胞质外切酶Trex1。

这些见解为临床试验的设计提供了信息，包括PEMM - RT研究（NCT02492568），该研究探索了SBRT与抗PD1免疫疗法在晚期肺癌患者中的联合应用。初步研究结果表明，该联合治疗比抗PD1单药治疗具有临床优势，但需要进一步研究以优化SBRT剂量分割以实现免疫治疗整合。

对于原位疫苗策略，至关重要的是要注意，亚消融RT剂量可能无法充分激活肿瘤微环境（TME），部分原因是治疗后骨髓细胞的募集和血管生成。这一过程是由HIF -1依赖性基质细胞衍生因子-1 （SDF-1）及其受体CXCR4驱动的，这突出了放射治疗与免疫反应之间复杂的相互作用。

3. 肿瘤微环境调节放疗（Tumor Microenvironment modulation Radiation Therapy, TMEMM - RT）采用针对肿瘤微环境的低剂量辐射，通常在2 Gy以下。肿瘤内的脉管系统常不成熟和扭曲。研究表明，低剂量辐射可以使血管网络正常化，潜在地提高灌注效率，增加治疗药物到达肿瘤部位的可及性。Klug等的研究强调，低剂量照射可使巨噬细胞重编程为促炎M1型，更有利于抗肿瘤免疫。

目前，一些研究低剂量辐射免疫调节作用的临床试验正在探索这种有希望的方法。这些研究旨在了解如何将TMEMM -RT整合到更广泛的癌症治疗方案中，通过调节肿瘤微环境来提高免疫治疗和其他治疗的疗效。

整合免疫治疗与SBRT的策略框架

当设计临床试验以探索与放射治疗结合的免疫治疗时，出现了两个关键问题：(i)是否需要免疫治疗来抵消由于正常组织耐受性而导致的亚消融放射治疗的局限性？或者（ii） RT是否增强了抗肿瘤免疫的多样性和效力？

虽然观察到体外效应暗示了临床疗效，但它并没有明确地与改善的生存结果联系在一起。因此，临床试验在评估免疫治疗联合使用放疗时，应优先考虑总生存期作为关键终点。有效的辐射诱导免疫周期可以培养保护性抗肿瘤免疫，这对于局部和全身肿瘤控制至关重要（图2.1）。

对于原位肿瘤疫苗策略的成功，一个完整的、功能性的癌症免疫周期是至关重要的，它需要几个步骤的无缝整合：抗原呈递细胞（特别是树突状细胞[DC]）释放和捕获肿瘤相关抗原，DC激活和成熟，抗原交叉呈递到T细胞，随后T细胞激活和浸润到肿瘤中。

协同靶向这些步骤的治疗策略增强了辐射免疫周期，更有可能在肿瘤内诱导强烈的效应细胞反应，从而改善RT后的临床结果。根据肿瘤微环境的免疫原性潜力对其进行分类，从而实现个性化治疗，可以优化最有效联合治疗的选择。基于对辐射免疫周期和肿瘤免疫特性的理解，设计免疫治疗与SBRT配对的临床试验的路线图被提出（图2.3）。

图2.3 SBRT与免疫疗法联合试验路线图。此图概述了设计和实施将立体定向体部放射治疗（SBRT）与免疫治疗相结合的临床试验的战略方法。该路线图强调了成功整合SBRT与免疫疗法所需的多学科方法，强调了基于免疫学和临床反馈的试验设计、执行和优化的迭代过程。该路线图分为几个关键阶段，每个阶段都侧重于试验设计和执行过程的一个特定方面：(1)临床前研究：初始阶段侧重于了解SBRT与免疫系统之间的生物学相互作用。这些研究旨在确定最佳剂量，SBRT的分割时间表，以及最有希望的协同免疫治疗剂。(2)免疫景观评估：在试验开始前，对肿瘤的免疫景观进行综合评估。这包括评估存在的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、PD-L1的表达和肿瘤的突变负荷，以有效地定制联合治疗。(3)剂量和分割优化：确定最有效的SBRT剂量和分割，使免疫原性细胞死亡最大化，同时使副反应最小化。这一步骤还包括选择最能补充SBRT免疫调节作用的免疫治疗剂。(4) I期试验：旨在评估联合治疗的安全性、耐受性和初步疗效的早期试验。这些试验有助于建立SBRT和免疫治疗药物的最佳给药方案。(5)免疫反应监测：在整个试验过程中，监测对联合治疗的免疫反应至关重要。这包括评估TILs、细胞因子谱和免疫检查点分子表达的变化，以衡量治疗的免疫调节影响。(6) II/III期试验：关注联合治疗临床疗效的大型试验，测量诸如总生存期、无进展生存期和反应率等结果。这些试验进一步完善了基于免疫原性和临床反应的治疗方法。(7)个性化和适应性：根据早期和后期试验的结果，对联合治疗进行改进，以适应患者个体特征和肿瘤免疫表型。这一步骤强调了个性化医疗在实现最佳治疗结果中的重要性。(8)长期随访和免疫监测：治疗后随访，监测长期疗效、潜在的迟发性毒性和免疫反应的持久性。这一阶段确保联合治疗的持续有效性，并指导未来的治疗策略。

此外，肿瘤学家的决策过程考虑了几个关键因素。这些因素包括放疗的总持续时间、肿瘤特征（如IFN耐药性和“热”和“冷”肿瘤的分类）、所使用的特定免疫治疗类型、肿瘤固有耐药性以及治疗寡转移的考虑因素。此外，放射类型的选择、转移的位置以及放射方式的相对生物学有效性在定制治疗中是必不可少的。如图2.4所示，

图2.4这个决策树显示了放射肿瘤学家在结合RT和免疫治疗时的细致方法，根据肿瘤免疫原性（分类为“热”或“冷”）和转移部位对治疗计划进行分类。它概述了各种放疗方案，范围从消融到低剂量方案，以及免疫治疗给药的时间，是否同步，术前或术后放疗。该图表包含临床和临床前数据，以支持放疗决策，并考虑立体定向消融放疗。

决策树帮助肿瘤学家选择适当的剂量和分级策略，以联合放射和免疫治疗治疗实体瘤，强调了解肿瘤免疫学和治疗方式之间协同作用的重要性。

基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-L1表达的存在与否，一种针对TME免疫景观的拟议分类系统确定了四种类型:I型（TIL+/PD-L1+）表现出适应性免疫抵抗；II型（TIL - /PD-L1 -）表现为免疫无知；III型（TIL - /PD-L1+）以内在诱导为特征；IV型（TIL+/ PD-L1 -）表现出免疫耐受。“热”肿瘤，臭名昭著的和丰富的淋巴细胞浸润，通常携带高突变负担。这些肿瘤具有有效免疫反应所需的所有成分。然而，它们的免疫活性经常受到适应性免疫抵抗的阻碍，适应性免疫抵抗是由免疫检查点分子如PD-L1、PD-L2、TIM3和LAG3的表达介导的，同时还有调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的肿瘤浸润。

可靶向免疫检查点的不断发展，揭示了适应性抵抗的新途径。PD-L1高表达的肿瘤最初可能对抗PD- 1/PD-L1免疫检查点阻断（ICB）疗法有反应。然而，代偿机制可能会降低它们的功效。对于PD-L1阴性肿瘤，探索替代的ICB靶点变得至关重要。在使用SABR或SRS进行消融分割可行的情况下，IART随后给予Flt3L，并同时进行ICB，提供了一种有效的原位疫苗接种策略。当邻近器官的风险限制了消融剂量的使用时，亚消融免疫调节RT可以有效地与ICB和其他治疗相结合，如激活抗CD40抗体。

此外，RT诱导肿瘤细胞表面细胞死亡受体表达的能力为协同治疗打开了大门。RT后包括过继细胞转移与细胞因子活化T细胞或嵌合抗原受体(CAR)- T细胞，以提高免疫治疗的有效性。另一种策略是用CSF-1受体阻断抗体或IDO抑制剂靶向tam，提供多种途径来增强免疫系统对抗肿瘤的能力。

在免疫学上，“冷”肿瘤是通过其淋巴细胞浸润不足来识别的，并且可以根据其高或低突变负荷进一步分类。具有稀疏浸润但高突变负担的肿瘤与免疫排斥或逃避机制有关，这分别限制T细胞进入肿瘤或降低免疫系统识别肿瘤抗原的能力。这些肿瘤的最佳干预措施包括使用抗血管生成药物、抗基质疗法、非消融聚焦超声和TMEMM -RT。这些方式旨在改善肿瘤灌注和T细胞通路，当与消融性放疗联合使用时，可以协同引发靶向肿瘤反应。

同样，以低淋巴细胞存在和低突变负荷为特征的肿瘤，无论PD-L1表达如何，通常都处于免疫无知状态。这些肿瘤可能受益于旨在修复TME以支持效应细胞浸润和活性的TMEM策略。将RT与Flt3L、抗CD40或TLR9激动剂等药物结合，可以有效地成熟和激活APC，促进抗原呈递和T细胞活化。结合这些治疗策略的首要目标是放大每种治疗的积极属性，实现协同效应。通过根据肿瘤的特异性免疫表型定制方法，考虑RT的精确剂量和分割，并选择适当的免疫治疗剂，我们可以增强每位患者的肿瘤特异性免疫反应。这种量身定制的路线图强调了对肿瘤基线免疫表型的细微理解对于优化治疗效果的重要性。

增强肿瘤免疫治疗：局部高剂量放疗在调节肿瘤微环境和免疫反应中的作用

部分高剂量放射治疗的使用，特别是在空间分割放射治疗（SFRT）技术的背景下，如伽马射线照射剂量（GRID）治疗、窄束放射治疗（MRT）等[spatially fractionated radiation therapy (SFRT) techniques like Gamma-Ray Irradiation Dose (GRID) therapy, microbeam radiation therapy (MRT),]，代表了一种微妙的癌症治疗方法。这种方法以高剂量的辐射靶向肿瘤的一部分，旨在刺激免疫反应，同时不影响周围的健康组织。有证据表明，它能够增强免疫原性，诱导可能导致体外现象的全身效应，扩大靶向治疗的范围，最大限度地减少对非癌组织的毒性，靶向肿瘤血管，促进自身放射致敏，并利用肿瘤内旁观者效应。人们可以想象测试这些可能性和组织适当的临床试验来测试临床效果的复杂性。

从科学上讲，这种方法利用了创造促炎肿瘤微环境的概念，可以增强免疫细胞的招募和激活。局部高剂量放疗在诱导肿瘤靶区免疫原性细胞死亡时，可促进肿瘤抗原的释放并促进这些抗原向免疫系统提呈。该过程旨在控制局部肿瘤生长，并寻求启动全身抗肿瘤免疫反应，可能导致远端未治疗的肿瘤也会消退的体外效应。然而，优化治疗窗口，了解辐射诱导的肿瘤微环境变化之间的复杂相互作用，并将这种方法与免疫治疗相结合，以最大限度地提高疗效，最大限度地减少不良反应，仍然是一个重大的科学和临床挑战。

释放肿瘤高剂量放疗和免疫治疗的协同潜力：机遇、挑战和精准医学之路

高剂量放射治疗与免疫治疗的结合代表了肿瘤学的一个有前途的前沿，旨在利用这些模式的协同潜力来改善患者的预后。这种科学的叙述深入探讨了这种综合方法的机制复杂性和临床挑战，为精确癌症治疗的未来提供了一瞥。

这种协同作用的核心是由高剂量放疗推动的ICD原则。这一过程的特点是辐射诱导肿瘤细胞以促进免疫原性的方式死亡。垂死的细胞释放各种肿瘤相关抗原和DAMPs，它们作为免疫系统的信标，表明恶性肿瘤的存在。这种效应对于将肿瘤微环境从保护癌症的堡垒转变为免疫细胞可以膨胀并发挥其细胞毒性作用的战场至关重要。此外，辐射调节各种趋化因子和粘附分子的表达，促进T细胞和其他免疫效应物的募集和渗透到肿瘤环境中。

精准医学是该方法的支柱，强调根据每个患者肿瘤的独特遗传、免疫和微环境特征定制治疗策略。通过识别和应用预测治疗反应的生物标志物，这种个性化的方法得到了支持，使临床医生能够选择最有可能从放射治疗和免疫治疗的组合中受益的患者。利用这些生物标志物代表了肿瘤学的重大进步，超越了传统的一刀切治疗，转向更有针对性和更有效的干预措施。

尽管取得了这些有希望的进展，但仍存在一些重大挑战。肿瘤的异质性及其对治疗的反应使通用治疗策略的发展复杂化。这种差异源于基因突变、肿瘤微环境差异和个体患者独特的免疫景观的复杂相互作用。这种多样性需要深入了解潜在的生物学机制，以个性化治疗和有效预测结果。

治疗耐药抵抗性的演变是另一个关键障碍。癌细胞可以适应治疗的选择性压力，发展机制来逃避免疫检测或抵抗辐射引起的损伤。肿瘤的这种适应能力需要持续的研究，以了解肿瘤微环境在治疗后的动态变化，并制定克服耐药抵抗性的策略。

此外，整合全面的数据集，包括基因组、转录组学和临床信息，对于推进个性化癌症治疗至关重要。然而，这些数据的复杂性和它们提出的分析挑战构成了重大障碍。有效的数据整合需要复杂的计算工具和算法，能够破译不同数据类型之间的复杂关系，并将其转化为可操作的临床见解。

最后，某些放疗方案的免疫抑制作用强调了必须保持的微妙平衡。放疗可以增强对肿瘤的免疫反应，但也可以促进抑制免疫活性的机制，如诱导调节性T细胞或上调肿瘤细胞上的PD-L1等免疫检查点。驾驭这些相反的效应对于最大限度地提高联合治疗的疗效至关重要。

综上所述，高剂量放疗与免疫治疗在癌症治疗中的融合是现代肿瘤学的一个范例，体现了精准医学的原则。虽然这种方法的科学优势提供了相当大的希望，但它面临的挑战凸显了癌症治疗的复杂性。克服这些障碍需要共同努力来解开肿瘤-免疫界面的生物学复杂性，开发预测性生物标志物，并改进治疗策略。随着研究的进展，人们希望这种综合方法将为癌症患者带来更有效和个性化的治疗方法，标志着在与这种可怕疾病的斗争中迈出了重要的一步。