结直肠癌是全球高发恶性肿瘤疾病，且其发病率随着西方化饮食习惯的流行而持续升高。随着纳米技术的迅速发展，纳米材料被广泛应用于食品领域，人们无可避免地会通过日常膳食摄入纳米颗粒。不少研究表明经口暴露纳米材料可能会引发或加剧炎症性肠病等胃肠道疾病，甚至阻碍其恢复，而炎症性肠病往往又是结直肠癌发生发展中重要的一个环节。因此，通过文献综述深入探讨食源性纳米材料与结直肠癌发病风险的关系是非常有必要的。
北京大学公共卫生学院何郎志等撰文《食源性纳米材料与结直肠癌发病风险的探讨》。文章结合国内外最新研究成果，综述了常见纳米材料在食品及食品工业中的应用，介绍了结直肠癌的常见发病机制，并基于食源性纳米材料在诱导肠道慢性炎症和菌群紊乱中发挥的作用，探讨了食源性纳米材料对结直肠癌发生发展的潜在影响，同时对未来流行病学及毒理学方面的相关研究进行了展望，以期为全面评估食品中纳米材料的安全性和指导结直肠癌患者的健康饮食提供参考依据。文章刊登于《环境与职业医学》2024年9月刊。本文通信作者为北京大学公共卫生学院王云。
来源：https://www.jeom.org/
阅读目录
纳米材料在食品领域的应用
1.1 纳米材料在食品生产及加工中的应用
1.2 纳米材料在食品包装及储存中的应用
1.3 纳米材料在食品工业中的其他应用
纳米材料对结直肠癌发生发展的潜在影响
2.1 结直肠癌的发病机制
2.1.1 慢性炎症
2.1.2 肠道菌群失调
2.2 纳米材料对肠道炎症、肠道菌群的影响
2.2.1 纳米材料诱导/加剧肠道炎症
2.2.2 纳米材料引发肠道菌群失调
2.3 食用纳米材料对结直肠癌的潜在影响
展望
正 文
结直肠癌是世界范围内一种常见的恶性肿瘤疾病，为全球第三大常见的癌症、第二大癌症死亡原因[1]。在我国，结直肠癌是2022年第二大常见的癌症、第四大癌症死亡原因[2]。随着西方化饮食习惯的流行，预计在未来20年全球结直肠癌的发病率将持续增加。其中，膳食颗粒物（如二氧化硅、二氧化钛等）摄入可能是结直肠癌发生的重要危险因素之一[3]。
1. 纳米材料在食品领域的应用
2. 纳米材料对结直肠癌发生发展的潜在影响
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目前，食源性NMs对结直肠癌发生发展的影响研究仍处于空白，尚未有研究探究纳米材料对结直肠癌发生发展的直接影响。因此，在本文中我们需要结合结直肠癌的已有发病机制及食用NMs的毒性机制，推测纳米材料对结直肠癌的潜在风险。
2.1 结直肠癌的发病机制
结直肠癌的发生发展是一个非常复杂的过程，目前关于其确切的发病机制尚不清楚。在经典的结直肠癌形成模型中，绝大多数癌由肠息肉演变而来。过程起始于异常隐窝灶形成，然后演变为早期腺瘤（<1cm大小，具有管状或管状绒毛组织学）。随后，腺瘤发展为晚期腺瘤（大小>1cm，和/或具有绒毛组织学），最后成为结直肠癌[16]。在这一过程中，首先慢性炎症诱导的（表观）遗传学改变、肠道菌群紊乱、环境诱变剂（如N-亚硝基化合物、多环芳烃和杂环胺）和自发突变等驱动因素均能使正常的肠道上皮细胞异化[17]。接着，伴随着腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli, APC）、鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS）、p53肿瘤抑制基因（p53 tumor suppressor gene, TP53）或转化生长因子β受体2（transforming growth factor beta receptor 2, TGFBR2）突变，或WNT-β连环蛋白信号增加，以及肿瘤微环境的生长因子的刺激，这些初始细胞不断克隆扩增，继而发展为恶性肿瘤，最终肿瘤不断恶化以及转移到其他器官[18]（图1）。
▲图 1 结直肠癌常见的发病机制
［注］BRAF：V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，V-raf 鼠肉瘤毒癌基因同源体 B；LOH 18q：loss of heterozygosity of chromosome 18，18 号染 色体杂合型缺失；SMAD4：Sma- and Mad-related protein 4，Sma 和 Mad 相关蛋白 4。
炎症、肠道菌群紊乱是目前结直肠癌发病机制研究较为充分的两大方面。就炎症机制而言，慢性炎症不仅可以通过产生活性氧（reactive oxygen species, ROS）或表观遗传变化等途径推动肿瘤发生，还能通过提供生长因子和促炎细胞因子来促进肿瘤发展；就肠道菌群机制而言，肠道紊乱常常导致有益菌显著减少而致病菌异常增加。首先，这些致病菌及其代谢产物可通过直接对肠道上皮细胞的突变效应或激活细胞内致癌信号如WNT-β-连环蛋白通路的超活化，诱导肿瘤发生。其次，细菌代谢产物可以触发促炎信号的释放，例如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）和白细胞介素17（interleukin 17, IL-17），进一步促进肿瘤发生。最后，细菌可以形成覆盖肿瘤的生物膜，触发促炎信号级联以促进结直肠癌，其中这些促炎信号级联涉及核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）、信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）和IL-17受体A。此外，细菌还能通过募集免疫抑制细胞或通过使免疫细胞极化为促肿瘤和/或免疫抑制表型，在肿瘤微环境中导致免疫抑制[18]。
2.1.1 慢性炎症
慢性炎症是结直肠癌的重要标志[19]，也是其既定危险因素之一[17]。炎症性肠病患者患癌症的风险始终高于普通人群[20]；随着结肠炎持续的时间延长，患结直肠癌的风险增加；结肠炎累及的结肠表面越多，患结直肠癌的风险越高；一些抗炎药物（如5-氨基水杨酸）已经在临床上被证实可以减缓结直肠发育不良及结肠炎相关的结直肠癌（colitis-associated colorectal cancer, CAC）。相较于没有炎症性肠病病史的结直肠癌患者，CAC患者的预后更差[21]，是炎症性肠病患者死亡的主要原因[22]。不同于散发性结直肠癌的典型发展顺序（即正常-腺瘤-腺癌），CAC按照“炎症-发育不良-癌”的顺序发展，其中慢性炎症在其发展过程中起着核心作用[23]。
一方面，炎症浸润产生的过量的ROS会导致氧化应激状态、DNA损伤，从而激活促肿瘤基因、使得抑癌基因失活，驱动癌症的发生。如果负责结肠细胞稳态的关键基因或蛋白质被ROS靶向，结肠部位将会出现异常增生甚至癌变。其中，p53抑癌基因是一个重要的靶点，而研究已证明一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2, NOS-2）、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide sythase，iNOS)活性的增加与p53突变相关[24]。Chang等人[25]通过人红白细胞白血病细胞系直接观察到过氧化氢能破坏负责DNA碱基错配修复的蛋白质复合物，从而灭活了DNA错配修复系统以实现相关基因的移码突变。另一方面，持续的肠道炎症会破坏肠上皮屏障功能，导致病原微生物入侵，使得肠道干细胞暴露于环境诱变剂或靠近可释放基因毒性化合物的活性炎性细胞，大大增加了肿瘤发生的机率。此外，肠道慢性炎症会导致组织过度增生，引发肿瘤细胞的增殖和克隆增扩增，增加了突变负担和潜在的肿瘤起始细胞的数量[18，26]。
2.1.2 肠道菌群失调
近年来，人们越来越认识到肠道微生物在结直肠癌发生发展过程中的重要作用。大量人类猎枪或16S rRNA测序研究已经详细描述了粪便和黏膜样本中的结直肠癌微生物群，表明结直肠癌微生物群相较于健康个体发生了显著失调。一项研究对526个粪便散弹枪宏基因组数据集进行了荟萃分析，确定了结直肠癌中7个富集细菌的微生物核心：脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis（一种与结直肠癌相关的具有肠毒素能力的细菌）、四种口腔细菌（即具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum、微小小单胞菌Parvimonas micra、不解糖卟啉单胞菌Porphyromonas asaccharolytica、中间普雷沃氏菌Prevotella intermedia）以及芬氏别样杆菌Alistipes finegoldii 、食氨基酸热厌氧弧菌Thermanaerovibrio acidaminovorans。然而，一些有益菌在CRC中被大量耗尽，如生产丁酸盐的丁酸梭菌Clostridium butyricum、嗜热链球菌Streptococcus thermophilus（已用于预防婴儿抗生素相关腹泻）[27]。Fusobacterium nucleatum、大肠埃希氏菌（Escherichia coli）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、解没食子酸盐链球菌（Streptococcus gallolyticus）以及消化链球菌属（Peptostreptococcus）内一些未确定种名的菌株是结直肠癌中最常见的上调微生物[28]。其中，携带多肽非核糖肽合酶操纵子的大肠杆菌产生的大肠杆菌毒素会导致DNA烷基化、诱导双链断裂，其含量在结直肠癌患者的结肠黏膜相较于健康人群来说均有所增加[29-30]。核梭杆菌通过诱导WNT-β-连环蛋白调节剂Annexin A1促进结直肠癌[31]。
除了这些支持因果关系的直接证据外，肠道微生物群还可以和某些环境因素相互作用，通过多样的分子机制促进结直肠癌的发生发展，其中这些机制可大致分为遗传毒性、信号转导、炎症、免疫及代谢等。肠道微生物菌群失调是结直肠肿瘤发生的标志，伴随着微生物多样性降低、癌症诱导的病原体富集。这些病原微生物通过产生致癌基因毒素、参与细菌黏附素-宿主细胞受体相互作用、饮食成分代谢以产生致瘤代谢产物、与遗传或表观遗传学改变的相互作用、炎症诱导和免疫抑制细胞的募集，参与肿瘤的发生和发展。这些相互作用最终导致肿瘤发生率增加，促进基因改变、肿瘤细胞增殖，并促进免疫抑制微环境从而实现免疫逃避，最终导致结直肠癌的发生[32]。
2.2 纳米材料对肠道炎症、肠道菌群的影响
目前关于NMs的毒性研究主要集中在其对炎症及肠道菌群的影响，而NMs致突变性的实验证据尚不充分，因此本文将重点关注NMs对肠道炎症及肠道菌群的影响，以期探讨NMs对结直肠癌的发生发展的潜在影响。
2.2.1 纳米材料诱导/加剧肠道炎症
NMs由于比表面积大，化学反应活性增加，能够诱导ROS产生，从而造成DNA损伤、蛋白质变性、线粒体的抗氧化防御系统被破坏等，进而引起细胞死亡/凋亡、细胞周期阻滞等初级效应，随后导致炎症等二级效应[5]。长此以往，其危害将引发/加剧一系列急性/慢性疾病。目前，不少研究报道纳米材料可以通过产生过度ROS导致机体处于氧化应激状态，破坏了肠道免疫稳态，从而导致了肠炎等一系列不良结局。比如，TiO2 NMs通过促进炎症性细胞因子（IL-12、TNF-α、IL-4、IL-23和TGF-β）产生、CD4+ T细胞增殖从而引起小肠炎症反应[33]。除了自身可诱导炎症，NMs还可加剧肠道炎症，促进肠炎及其相关疾病的发展。目前，大量研究报道了NMs可以显著加剧炎症性肠病相关的炎症反应。葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate, DSS）诱导的结肠炎小鼠口服暴露于50或500mg·kg−1·d−1（以体重计）TiO2 NPs，结果表明TiO2 NMs通过NLRP3炎症小体加剧了黏膜炎症（结肠镜检查）、结肠长度的缩短以及结肠组织病理学损伤[34]。Duan等人[35]也观察到了类似的结果，他们在小鼠结肠炎的诱导和恢复阶段均给予其300mg·kg−1·d−1（以体重计）TiO2 NPs。结果发现，TiO2 NMs在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中引起了更严重的炎症损伤，并阻碍了结肠炎的修复，其中机制表现为TiO2 NMs诱导ROS水平的升高，激活了ROS-TXNIP-NLRP3信号通路。Li等人[36]通过饮用水将小鼠持续4周暴露于100μg·mL−1的TiO2 NMs，在第三周进行DSS诱导，发现长期摄入TiO2 NMs可能会阻碍结肠损伤的修复。Ogawa等人[37]的研究显示，10nm大小的二氧化硅 NMs可加重DSS诱导的结肠炎损伤，表现为小鼠的疾病活动性指数评分和结肠组织病理学评分均升高。这种二氧化硅NMs对结肠炎小鼠的损伤依赖于凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）适配器蛋白信号。Gao等人[38]发现从第2天到第8天每两天一次的氧化石墨烯灌胃深毒（60mg·kg−1，以体重计）可加重DSS诱导的结肠炎损伤，其中氧化石墨烯诱导的上皮细胞自噬可能参与了DSS诱导的小鼠炎症损伤的发生。在人群试验中，使用ICP-MS方法评估了健康献血者和炎症性肠病患者的全血中钛含量。结果显示，虽然健康供体与炎症性肠病患者之间的体内钛含量没有差异，但患有活动性疾病的溃疡性结肠炎患者的亚组中，钛含量升高[34]。
2.2.2 纳米材料引发肠道菌群失调
人类肠道微生物群是一个复杂的生态系统，同样也是人体中隐藏的、不可或缺的代谢器官。微生物群不仅能阻止病原体入侵，还能直接或间接地增强对病原体的抗性，同时塑造宿主的免疫力，在维持机体正常生理活动、保护宿主健康等方面发挥着重要作用。由前所述，不少纳米材料具有抗菌性。其中，纳米颗粒对细菌毒性的机制主要表现为：从NMs表面金属溶解而产生的或游离金属离子的毒性（例如，Ag NMs表面的Ag+）[39]；通过在一些NMs表面生成ROS引发的氧化应激。目前有不少研究报道，NMs可以改变机体肠道微生物群及其代谢产物的组成，甚至会导致肠道菌群及其相关代谢紊乱。在一项为期28d的染毒实验中，Wistar雄性大鼠每天通过灌胃暴露于1 000mg·kg−1·d−1（以体重计）SiO2 NMs或者Ag NMs。肠道微生物及血浆代谢组学分析显示，大鼠肠道微生物群受到这两种纳米颗粒的影响，在所有分类水平上都有显著变化。每种纳米颗粒的处理都导致普雷沃菌科（Prevotellaceae）的丰度增加，已知该科与肠道炎症有关。在暴露于Ag NMs的大鼠中，以保护肠道屏障而闻名的阿克曼菌属（Akkermansia）被完全耗尽以至几乎无法检测其水平。在SiO2 NMs暴露组中，几个属的相对丰度减少，其中包括益生菌如肠球菌。与此同时，Ag NMs或SiO2 NMs处理的大鼠中有18种代谢物（共有231种血浆代谢物）发生了显著变化[40]。
2.3 食用纳米材料对结直肠癌的潜在影响
2020年，欧盟将经吸入途径的TiO2列为第2类致癌物。另有少量研究探究了食品添加剂E171（即食品级TiO2，其中含有纳米颗粒）在结直肠癌中发挥的作用。Bettini等人[41]用1，2-二甲基肼（1,2-dimethylhydrazine, 1,2-DMH）诱导大鼠结直肠癌，并通过饮水使大鼠持续100 d暴露于200 μg或者10mg·kg−1·d−1（以体重计）（即以接近成人和儿童膳食水平的剂量）的食品添加剂TiO2（在欧洲常被称为E171），发现高剂量的E171启动并加剧结肠中癌前病变，促进异常隐窝灶的形成，并诱导黏膜低度炎症。Urrutia-ortega等人[42]表明，连续10周（周一至周五）给氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（即AOM/DSS）联合诱导的CAC小鼠灌胃给药E171[5mg·kg−1·d−1（以体重计）]虽然未能诱导肿瘤形成，但可在结肠远端观察到异常增生，并通过肿瘤进展标志物（如COX2、Ki67）检测证实了CAC+E171组相较于CAC组远端结肠的肿瘤形成显著增加。上述研究虽未阐明TiO2是如何推动结直肠癌的发生发展，但E171的促癌/致癌性是否与纳米颗粒的存在有关值得深思。
纳米颗粒由于粒径小、表面化学反应活性强，能通过以下机制表现出一定的遗传毒性：（1）与DNA的直接相互作用；（2）与参与DNA复制、转录、修复以及细胞分裂的分子相互作用；（3）炎症导致ROS过量产生，进而攻击DNA。目前，不少研究利用彗星实验、微核试验等方法，已经得到了常见NMs的遗传毒性数据，表明NMs具有一定的致突变能力。比如，Chen等人[43]将成年雄性Sprague-Dawley大鼠通过灌胃给药持续30d暴露于0、10、50和200mg·kg−1·d−1（以体重计）的锐钛矿TiO2 NMs[（75±15）nm]，发现该TiO2 NMs诱导了骨髓细胞DNA双链断裂；在体外实验中，中国仓鼠肺成纤维细胞（V79细胞）暴露于20和100μg·mL−1的TiO2 NMs 2h后，可通过次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶基因突变试验观察到显著的基因突变。尽管目前关于NMs本身致癌性的实验证据尚不充分，但与相同材料的较大颗粒相比，一些NMs表现出致癌潜力或更高的致癌潜力[44]。Karlsson等人[45]比较了人类细胞系A549在暴露于CuO的纳米（<100nm）和微米（<5μm）颗粒后细胞死亡、线粒体损伤、DNA损伤和氧化性DNA损伤的情况，发现与CuO微米大小的颗粒相比，CuO的NP毒性高得多。综上所述，我们需要更关注NMs的促/致癌性，寻找直接证据去揭示NMs对结直肠癌发生发展的影响。
3. 展望
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作者简介
王 云
本文通信作者。北京大学医学部公共卫生学院副教授，博士研究生导师，NanoImpact副主编，《环境与职业医学》青年编委。研究方向为环境与职业有害因素及其健康风险、纳米毒理学、职业工效学。在国际著名期刊如Small，Environmental Pollution，Particle and Fibre Toxicology等以第一/通信作者发表论文40余篇。主持国家级重点项目、国家自然科学基金等多个项目。
何郎志
本文第一作者。北京大学公共卫生学院硕士研究生，研究方向：纳米材料的生物效应。
本文内容来自《环境与职业医学》2024年9月刊，原文题目《食源性纳米材料与结直肠癌发病风险的探讨》
引用格式：何郎志，王云.食源性纳米材料与结直肠癌发病风险的探讨[J].环境与职业医学，2024，41（9）：1075-1081.
原文链接：
https://www.jeom.org/article/doi/10.11836/JEOM24098
编辑 | 赵芸稼
审阅 | 赵芸稼
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创刊于1984
报道内容
环境因素（自然环境、社会环境）、职业因素与人群健康关系研究成果
主办
上海市疾病预防控制中心
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