山西医科大学杨瑾团队｜一项2014—2023年的队列研究——焦炉工人血浆CC16水平与肺功能变化的关联（附作者视频讲解）

中国焦炭产量居世界第一，而山西省居全国首位。多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）是焦化生产过程中主要的排放物之一，对人体健康威胁巨大。PAHs具有高度亲脂性，容易通过肺、肠和皮肤吸收，其中呼吸道是PAHs进入人体的主要途径。大量研究表明，长期接触多环芳烃与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、支气管哮喘和肺癌等肺部疾病的发展有关。由于暴露于接触多环芳烃，焦炉工人的肺部健康需要重点关注。

气道上皮是呼吸道的首道屏障，主要由基底细胞、纤毛细胞以及分泌细胞如棒状细胞组成。棒状细胞在解毒过程中起着至关重要的作用。呼吸系统受到污染物刺激时，棒状细胞会分泌棒状细胞分泌蛋白（club cell secretory protein, CC16）以抵消活性氧和炎症反应。在一般人群中，CC16是支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中含量最多的蛋白质。早期研究表明，与其他气道上皮细胞相比，棒状细胞对芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）配体更敏感，因此对多环芳烃更加敏感。因此，CC16有望成为反映焦炉工人肺损伤的生物标志物。

尽管PAHs暴露与肺功能以及血浆CC16水平之间的关联已得到广泛研究，但目前许多研究仅考虑了单个PAHs代谢物或PAHs代谢物浓度之和对肺功能的影响，这忽略了不同PAHs代谢物之间的相互影响和多重共线性。而且PAHs混合物对CC16的影响仍未被研究。更重要的是，虽然CC16水平与肺功能密切相关，但CC16与长期肺功能变化之间的关联需要在长期随访队列中进行验证。

山西医科大学公共卫生学院杨瑾教授团队于2024年09月在Ecotoxicology and Environmental Safety第284期发表题为“Association between plasma CC16 levels and lung function changes in coke oven workers: A cohort study from 2014 to 2023”的研究论文，这篇论文在一项随访9年的队列研究中，探讨了多环芳烃暴露对血浆CC16水平的影响以及CC16水平与长期肺功能改变的关联。

来源：Ecotoxicology and Environmental Safety

这项研究的研究对象是焦化作业工人。在2014年招募了307名，随访过程中经历了离职、调岗等原因，最终在2023年对其中的181名工人进行了随访。由经过专业培训的调查人员通过问卷收集基本信息，体检信息由合作医院提供。利用酶联免疫吸附法测定工人的基线血浆CC16水平，高效液相色谱质谱联用技术检测尿中PAHs代谢产物的浓度。

采用限制性立方样条模型和广义线性回归模型评估PAHs代谢物与CC16和肺功能之间的关联。使用贝叶斯核机回归（bayesian kernel machine regression, BKMR）探讨了混合多环芳烃代谢物对肺功能和血浆CC16浓度的影响，并计算了后验包含概率（posterior inclusion probabilities, PIPs）。PIPs值范围从0到1，较大的PIPs值表明影响更强。随后，使用限制性立方样条模型调查基线CC16水平与随访期间肺功能变化之间的剂量-效应关联，并通过分层分析探讨多环芳烃暴露程度和吸烟情况对这种关联的影响。

BKMR模型结果表明，血浆CC16水平随着混合多环芳烃代谢物水平的增加呈下降趋势。当混合物低于P₆₅时，结果具有显著的统计学关联。与P₅₀相比，P₆₅时血浆CC16水平降低了1.05个单位。当其他PAHs代谢物水平分别固定在第25、50和75百分位时，尿液2-OHNAP浓度从P₂₅上升到P₇₅与CC16水平的5.66、4.89和3.10个单位的下降显著相关。在低CC16组中，用力肺活量占预测值的百分比（FVC）水平随着混合多环芳烃代谢物水平的增加而下降。具体来说，P₇₅与P₅₀相比，FVC降低了1.59个单位。当其他PAHs代谢物的水平分别固定在第25、50和75百分位时，尿液2-OHNAP浓度从P₂₅上升到P₇₅与FVC的4.28、4.14和3.91个单位的下降显著相关（见图1）。

▲图1 PAHs暴露导致CC16水平和肺功能下降

[注] A：通过BKMR模型估计的PAHs暴露与CC16水平的整体关联；B：单PAHs代谢物对CC16水平的效应图；C：在低CC16水平组中，通过BKMR模型估计的PAHs暴露与FVC水平的整体关联；D：在低CC16水平组中，单PAHs代谢物对FVC水平的效应图。

来源：Ecotoxicology and Environmental Safety

限制性立方样条模型显示基线CC16水平与基线FVC之间存在显著的非线性关联（P_overall = 0.003, P_nonlinear = 0.008）。随着CC16水平的升高，FVC迅速上升，然后缓慢下降。随访后，我们继续分析了基线CC16水平与随访肺功能之间的关联。发现基线CC16水平与2023年FVC和FEV₁之间存在显著关联。随CC16水平升高，随访肺功能先快速上升，随后上升趋势减缓。随后，通过计算工人肺功能变化量，探讨了基线CC16水平与随访期间肺功能变化之间的关联。结果显示，基线CC16水平与FEV₁改变量之间存在显著关联，随着CC16水平的升高，∆FEV₁首先迅速上升，然后缓慢下降（P_overall = 0.029）。基线CC16水平与焦炉工人小气道功能之间的关联也进行了探讨，发现工人发生小气道功能障碍的风险随着基线CC16水平的升高而降低（P_overall = 0.027）（见图2）。

▲图2 基线CC16水平与随访肺功能的关联

根据∑OH-PAHs中位数将工人分为两个亚组（低PAHs暴露组和高PAHs暴露组），以探讨PAHs不同暴露水平对基线CC16和随访肺功能关联的影响。结果发现，高PAHs暴露增强了CC16和肺功能之间的关联。在多环芳烃高暴露组中，CC16与FVC（95%CI: 0.19～0.74）和FEV1（95%CI: 0.13～0.80）显著相关。在低PAHs暴露组中，未发现CC16和肺功能之间的显著关联。

根据吸烟状况将工人分为吸烟组和非吸烟组，以调查吸烟对基线CC16和随访肺功能关联的影响。结果表明，在吸烟组中，CC16与FVC（95%CI: 0.09～0.58）、FEV₁（95%CI: 0.10～0.69）、FEF₅₀（95%CI: 0.08～1.13）、FEF₇₅（95%CI: 0.24～1.28）和FEF₇₅（95%CI: 0.11～1.08）显著相关。然而，在非吸烟组中没有观察到CC16和肺功能之间的显著关联（见图3）。

▲图3 多环芳烃暴露与吸烟的效应修饰作用

[注] A：不同暴露水平下基线CC16和随访肺功能的关联；B：不同吸烟状态下基线CC16和随访肺功能的关联。

供稿 | 杨 瑾  

编辑 | 易 迪  

审阅 | 陈 姣  

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