复旦大学张济明、周志俊团队：基于射阳小型出生队列探究环境污染物暴露与儿童健康

近日，复旦大学公共卫生学院张济明、周志俊团队基于射阳小型出生队列工作，在环境领域著名国际期刊Environment International发表了3篇研究论文。研究均围绕环境污染物暴露与儿童健康议题展开，分别探究了孕期全氟化合物和新烟碱类农药暴露与儿童体格指标的关联，以及儿童期农药暴露与儿童神经行为问题的关联。

射阳小型出生队列于2009年启动，在射阳当地招募1303名当地孕产妇及其所诞下的1312名儿童作为研究对象开展环境污染物与儿童健康相关研究。在过去的15年中，射阳小型出生队列已完成孕晚期、1、2、3、6、7、8、9、10、14、15岁龄等11次现场随访工作，期间根据母婴及儿童不同阶段特点采集血液、尿液等生物样本并评估体格生长、肥胖、神经发育、行为问题、内分泌激素、性发育等指标的水平。基于射阳小型出生队列工作基础，课题组已发表了中英文期刊论文50余篇，报道了多类环境污染物在我国农村地区人群暴露水平及其与儿童体格生长、神经发育的关系，并探讨了激素和代谢组在其中的中介作用。

文章题目：Prenatal exposure to per- and polyfluoroalkyl substances and sex-specific associations with offspring adiposity at 10 years of age: Metabolic perturbation plays a role

来源：Environment International

全氟与多氟烷基化合物（PFAS）的健康效应是近年来环境健康领域研究热点，其已被认为是潜在的环境致肥因子，但相关作用机制目前仍缺乏有效的流行病学证据。此项研究旨在评估产前暴露于PFAS与后代肥胖相关测量指标的关联，并探索这些关联背后的潜在代谢机制。

自射阳小型出生队列数据库中获得464对母子对的出生时12种脐带血清PFAS浓度和10岁时的尿液代谢物谱、肥胖和体成分相关检查结果以评估研究对象孕期PFAS暴露水平和10岁龄肥胖水平。本研究采用多元线性回归模型和分位数g计算等方法来估计产前暴露于一种和多种PFAS与10岁时肥胖的关系。研究发现，产前单独暴露于多种PFAS均与10岁儿童肥胖指标呈显著正相关，按性别分层后，这一关联在女童中更为显著。PFAS混合物模型的结果在支持上述关联的基础上，还识别出PFNA在PFAS暴露与女童肥胖的关联中起主导作用（图1）。

⬆  图1 10岁儿童肥胖指标与 A：PFAS同系物的摩尔质量总和；B：PFAS混合物暴露的关联；分位数g计算结果中，PFAS混合物与 C：女童肥胖风险; D：总人群腰围; E：女童腰围; F：总人群腰臀比; 与 G：女童腰臀比的关联中，各PFAS的权重。

此外，代谢组学分析表征了与PFAS暴露或肥胖相关的代谢通路，并通过中间相遇法识别了同时与PFAS暴露和肥胖均相关的代谢通路（图2），这些代谢通路大多与氨基酸代谢相关。这一发现表明，PFAS暴露可能通过干扰部分氨基酸的代谢从而导致儿童肥胖。该研究结果为后续进一步探究PFAS暴露致儿童肥胖的机制提供了可能的方向。

⬆  图2 与孕期接触PFAS混合物和10岁儿童肥胖相关指标相关的富集代谢通路概述

文章题目：Prenatal exposure to neonicotinoid insecticides, fetal endocrine hormones and birth size: Findings from SMBCS

来源：Environment International

新烟碱类杀虫剂（NNIs）是一类人工合成的新型杀虫剂，相较传统的杀虫剂具有高效、广谱和高选择性的优势，在全球范围内被广泛应用。人群NNIs的普遍暴露和潜在毒性已成为值得关注的公共卫生问题。此研究旨在评估产前暴露于NNIs与新生儿出生时体格指标的关联，并探究胎儿内分泌激素在其中的作用（图1）。

⬆  图1 孕期新烟碱类农药暴露与胎儿内分泌激素及新生儿体格指标的关联研究

以SMBCS数据库中860对母子对为研究对象，测定了母亲孕晚期尿液中12种NNIs原型和6种代谢物的浓度，以及脐带血清中5种甲状腺激素和2种性激素的浓度。出生时体格指标包括出生体重、身长、头围和重量指数（PI）通过分娩时医疗记录获取，并采用胎龄校正。本研究采用广义线性回归模型（GLM）和分层/交互加权分位数和回归（WQS）模型来探究单一和多种NNIs暴露与出生时体格指标的关系。研究发现，产前暴露于多种NNIs及其代谢物与新生儿体格指标降低显著相关，尤其是头围Z评分减少，但性别分层后并未并未观察到性别特异性效应（图2）。混合物模型的结果支持上述关联，并识别出吡虫啉及其代谢物（∑IMI）、呋虫胺及其代谢物（∑DIN）在NNIs暴露与头围降低的关联中起主导作用（图3）。

⬆  图2 产前NNIs暴露与新生儿体格指标的关联

⬆  图3 产前NNIs混合物与新生儿头围Z评分间的关联

[注] A：100次重复保留验证的WQS模型的平均β值；B：性别分层的相对权重。

此外，研究评估了产前NNIs暴露对胎儿内分泌激素的影响（图4），并通过中介分析探究了与NNIs暴露和头围降低相关的内分泌激素（图5）。研究发现，总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和睾酮（T）分别在∑DIN和∑IMI所导致的头围降低中表现出显著的弱中介效应（6.7%和6.1%）。该研究结果为产前NNIs暴露致子代发育不良的后续机制研究提供了可能的方向。

⬆  图4 产前NNIs暴露与胎儿内分泌激素间的关联

⬆ 图5 与NNIs暴露和头围降低相关的内分泌激素 

[注] A：脐带血清TT3在∑DIN和与头围降低关联中的中介作用；B：脐带血清T在∑IMI 与头围降低关联中的中介作用。

文章题目：Identifying childhood pesticide exposure trajectories and critical window associated with behavioral problems at 10 years of age: Findings from SMBCS

来源：Environment International

体外研究表明多种农药具有神经发育毒性，但儿童期农药暴露与神经行为问题关联的流行病学研究较为有限，且结果并不一致。本研究基于利用基于组的多轨迹模型（GBMT）描述儿童1~10岁农药混合暴露波动轨迹，并探究与儿童神经行为发育相关的农药暴露关键窗口期。

基于587名儿童尿液中五氯酚（PCP）、3,5,6-三氯-2-吡啶醇（TCPy）、呋喃酚（CFP）水平，GBMT模型识别出3组农药混合暴露轨迹（图1）：持续较低组（Group 1）；早期（1~2岁）较高但中期（3~7岁）较低组（Group 2）；中期较高但早期较低组（Group 3）。多元线性回归结果表明，与其他两组相比，早期暴露水平较高组（Group 2）儿童10岁时困难与长处问卷（SDQ）中ADHD相关维度的评分显著较高（图2）。

⬆  图1 儿童期农药代谢物水平波动轨迹

⬆  图2 GBMT分组与10岁时SDQ中ADHD维度得分的关联

使用多元线性回归和贝叶斯核机回归（BKMR）模型分别评估儿童期三个阶段（1~2岁，3~7岁，8~10岁）的农药暴露与10岁ADHD得分的关联性。结果表明，仅有儿童期早期（1~2岁）的农药暴露与10岁ADHD得分成显著正相关（图3）。

⬆  图3 儿童期早、中、晚期农药代谢物与ADHD得分的关联性

[注] A：多元线性回归；B：BKMR。

综上，本研究结果表明幼儿期（两岁之前）可能是与10岁时儿童ADHD相关的农药暴露的关键窗口期。

编辑 | 易  迪  

审阅 | 陈  姣  

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