安徽医科大学公共卫生学院陶芳标团队：妊娠期有机磷酸酯暴露对子代神经发育的损害及其胎盘神经递质的中介作用

文摘 2025-01-08 12:01 上海

有机磷酸酯（organophosphate esters, OPEs）广泛应用于阻燃剂、塑料增塑剂、清洁用品等日常产品中。妊娠期女性通过呼吸、食物和皮肤接触等途径可能接触到OPEs。由于OPEs能够穿越胎盘屏障，研究人员越来越关注其对胎儿发育的潜在危害。胎盘作为母体与胎儿之间的桥梁，承担着输送营养和氧气的关键任务，同时也调节胎儿神经发育所必需的神经递质水平，如乙酰胆碱（ACh）、血清素（5-HT）、多巴胺（DA）和谷氨酸。研究显示，OPEs可能通过改变胎盘中神经递质的合成、代谢或运输，干扰胎儿的神经发育。

安徽医科大学公共卫生学院张梦倩等撰文《妊娠期有机磷酸酯暴露对子代神经发育的损害及其胎盘神经递质的中介作用》。本综述首次系统性地总结OPEs通过影响胎盘神经递质对子代神经发育长期影响的研究成果，揭示了OPEs神经毒性的新机制，为理解OPEs对神经发育的影响提供了新的视角。文章刊登于《环境与职业医学》2024年11月刊。本文通信作者为安徽医科大学公共卫生学院陶芳标教授。

来源：https://www.jeom.org/

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妊娠期OPEs暴露对子代神经发育的影响

胎盘神经递质在妊娠期OPEs暴露致子代神经损害的中介作用

2.1 ACh

2.2 5-HT

2.3 DA

2.4 谷氨酸

总结与展望

正文

人类大脑发育是一个复杂而精密的生命过程，从妊娠早期胚胎发育开始，各个阶段相互影响，最终形成拥有复杂功能的大脑。在胚胎发育早期，外胚层折叠融合形成神经管，神经管内神经上皮细胞开始分化，产生神经祖细胞和神经元，神经元迁移至大脑皮层，形成不同的脑区；妊娠中期，神经元开始在大脑皮层中形成突触，建立神经网络，为未来的学习等认知功能奠定基础；妊娠晚期，神经元继续生长形成轴突，连接不同的脑区。神经胶质祖细胞产生神经胶质细胞，并将神经元整合到神经回路中，使大脑能够执行更复杂的功能^[1]。与此同时，大脑主要神经递质系统的结构和功能也开始建立^[2]。因此，暴露于改变神经递质代谢、信号传导或其他生理功能的环境化学物可能会对神经回路和神经递质系统的发育产生深刻微妙的影响，甚至影响胎儿神经发育进程，导致童年期乃至终身的神经发育异常^[3]。胎盘不仅是胎儿生长和神经发育的关键器官，也是胎儿大脑神经递质的重要来源之一。越来越多研究表明，妊娠期暴露于环境中的有机磷酸酯（organophosphate esters, OPEs）可能会通过影响胎盘神经递质平衡，增加子代神经发育异常的发生风险。本综述通过综合分析已有研究，揭示了OPEs如何通过影响胎盘神经递质平衡对子代早期神经发育过程产生长期影响，为预防OPEs暴露对胎儿神经发育的损害提供新的研究方向和潜在的预防策略。

1. 妊娠期OPEs暴露对子代神经发育的影响

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OPEs种类繁多，根据结构特点可分为三类：烷基磷酸酯、芳基磷酸酯和卤代烷基磷酸酯。烷基磷酸酯常见于增塑剂与阻燃剂，包括磷酸三丁酯（tributyl phosphate, TnBP）和磷酸三（2-氯乙基）酯[tris（2-chloroethyl）phosphate, TCEP]等；芳基磷酸酯常用作增塑剂，代表性物质如磷酸三苯酯（triphenyl phosphate, TPHP）；卤代烷基磷酸酯具有较强的阻燃性能，比如磷酸双（1,3-二氯-2-丙基）酯[bis（1,3-dichloro-2-propyl）phosphate, BDCIPP]和磷酸三（1-氯-2-丙基）酯[tris（1-chloro-2-propyl）phosphate, TCIPP]。由于环境和健康问题，多溴联苯醚（polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）在21世纪初被逐步淘汰。OPEs替代了建筑材料、家具和电子产品中的溴化阻燃剂，并被广泛用作食品包装和个人护理产品中的增塑剂。由于其广泛应用，OPEs已成为无处不在的环境污染物，并通过呼吸、皮肤接触以及饮食进入人体，在空气、水、土壤、和农产品中均可检测到^[4]，甚至在人类样本，包括人血液、尿液、胎盘、羊水和胎儿大脑中也被发现^[5–6]。根据我国环境监测总站发布的《2023年中国环境状况公报》，我国部分地区的空气、水和土壤中均可检测到OPEs。一些研究表明，尿OPEs代谢物几乎可以在我国普通人群中普遍检测到^[7–9]。一项研究显示，自2002年至2015年间，美国成人尿液中OPEs代谢物的浓度增加，增长幅度高达15倍^[4]。在一些欧洲和地中海国家，家庭灰尘中的OPEs浓度也普遍较高^[10–12]。暴露于OPEs对人类健康的不良影响已引起了越来越多的关注，特别是妊娠期暴露对胎儿神经发育的影响。为了深入了解OPEs对胎儿神经发育的影响，学者们开展了大量的人群研究和动物实验，并取得了一些重要的成果。这些研究结果分别总结在表1和表2中。表中OPEs对子代智力发育的影响尚无定论，不同研究结果存在差异，可能是由于研究设计、OPEs种类和暴露剂量、个体差异等因素的影响造成的。未来需要更多深入研究来揭示OPEs暴露对子代智力发育的具体影响。

▼表1 妊娠期OPEs暴露与子代神经发育的人群研究

[注] BASC：儿童行为评估系统；MB-CDI：麦克阿瑟-贝茨语言发展量表；MSEL：马伦早期学习量表；ITP：三（2-异丙基苯基）磷酸酯；DPHP：二（2-乙基己基）苯基磷酸酯；BRIEF-P：学龄前儿童行为评定执行功能量表；SB-5：斯坦福-比奈智力量表第5版；BDCIPP：双（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯；WISC-IV：韦氏儿童智力量表第四版；ASQ：年龄与阶段问卷；EHDPP：乙基己基二苯酚磷酸酯；WPPSI-IV：韦氏学前及小学生智力量表第4版；FSIQ：全量智商指数；CBCL：儿童行为量表。表 2 妊娠期OPEs暴露与子代神经发育的动物研究 [注] TDCPP：三（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯；TCP：磷酸三氯丙酯；BFR：溴化阻燃剂；OPFR：有机磷酸酯阻燃剂；TDCIPP：三（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯；EHDPP：磷酸 2-乙基己基二苯酯；TDCIP：三（二氯异丙基）磷酸酯；TCPP：三（2-氯丙基）磷酸酯；TDBPP：三（2,3-二溴丙基）磷酸酯。

▼表2 妊娠期OPEs暴露与子代神经发育的动物研究

[注] TDCPP：三（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯；TCP：磷酸三氯丙酯；BFR：溴化阻燃剂；OPFR：有机磷酸酯阻燃剂；TDCIPP：三（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯；EHDPP：磷酸 2-乙基己基二苯酯；TDCIP：三（二氯异丙基）磷酸酯；TCPP：三（2-氯丙基）磷酸酯；TDBPP：三（2,3-二溴丙基）磷酸酯。

2. 胎盘神经递质在妊娠期OPEs暴露致子代神经损害的中介作用

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虽然人群和动物研究提示OPEs对胎儿神经发育具有潜在风险，但这些研究只揭示了暴露与结果之间的关联。为了更深入地了解OPEs对子代神经发育的影响机制，我们还需要探讨这些关联背后的具体路径。神经递质在胎儿神经发育可调控神经元的分化、迁移、突触形成和神经网络的建立^[32]。其中，乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、多巴胺（dopamine, DA）和谷氨酸（glutamic acid）是四种重要的神经递质，它们对胎儿脑部的发育有着重要影响，这种影响路径可能涉及胎盘神经递质在OPEs暴露致子代神经损害中的中介作用，即OPEs通过影响胎盘神经递质的合成、分泌或者功能，进而影响胎儿神经发育，导致子代神经功能损害。判断中介作用一般采用中介效应分析，主要考察三个变量之间的关系：暴露变量（OPEs暴露）、中介变量（胎盘神经递质）和结果变量 (子代神经发育)。中介效应分析需要满足三个条件：暴露变量（OPEs暴露）能够直接影响结果变量（子代神经发育）；暴露变量（OPEs暴露）能够影响中介变量（胎盘神经递质）；中介变量（胎盘神经递质）能够影响结果变量（子代神经发育）。如果满足这三个条件，则可以认为中介变量在暴露变量和结果变量之间起着中介作用。通常情况下，研究人员会使用路径分析、结构方程模型（structural equation model, SEM）或回归分析等方法来进行中介效应分析。本部分将探讨OPEs如何影响胎盘产生的ACh、5-HT、DA及谷氨酸等四种神经递质，进而影响胎儿神经发育。

2.1 ACh

ACh既可作为神经递质，也可作为神经调节剂。ACh在学习、记忆等认知功能中发挥作用，例如，基底前脑胆碱能神经元与学习和记忆功能有关，这些神经元损伤会导致认知障碍^[33]。此外，ACh也参与情绪调节，例如焦虑和抑郁。胆碱能神经元与边缘系统之间的连接，与情绪处理密切相关^[34]。研究表明，胎盘中存在乙酰胆碱及其相关的酶，包括乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase, ChAT）和乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）^[35]。AChE在胆碱能突触中可终止神经传递，维持神经突触处ACh的适度水平，防止其过度积累。在母体胎盘中，ACh可调节血管的生成、收缩、舒张以及氨基酸的摄取^[36–37]。Shi等^[38]在一项动物研究中发现，OPEs可对胎盘的AChE产生抑制作用^[39]。尽管OPEs对AChE的抑制能力比较弱，但这种抑制作用仍可能导致胎盘ACh水平升高，从而导致ACh受体过度刺激，信号传导异常^[39]。胎盘ACh信号传导异常可能影响胎盘的血液和营养物质的供应，进而影响胎儿脑部的发育。例如，Lips等^[35]在动物研究中发现，胎盘ACh信号传导的破坏可抑制人胎盘绒毛对活性氨基酸的摄取，干扰ACh介导的氨基酸转运，从而可能引发与儿童期抑郁症相关的不可逆影响。ACh在子代脑中参与神经元的生长、分化、迁移和突触形成^[40]。另一种可能的途径是，胎盘ACh水平异常可能通过血液循环影响胎儿神经元的生长分化等过程，导致胎儿脑部发育异常^[37]。先前Pope等^[41]研究发现，母体暴露于与OPEs结构类似的有机磷农药毒死蜱可影响子代大脑中的胆碱能系统，抑制AChE活性，干扰神经细胞中的ACh信号传导。Cheng等^[31]将斑马鱼幼虫暴露于OPEs后，观察到运动神经元的轴突生长以及胆碱能系统被抑制。

2.2 5-HT

5-HT又名血清素，参与情绪调节，同时也与睡眠、食欲和认知功能密切相关，并作为发育中的胎儿大脑中各种神经元群的神经营养因子，调节神经元的成熟。在人体胎盘中，5-HT不仅调节脐带-胎盘血流和胎盘发育，还可通过与细胞膜上的受体结合，诱导自分泌和旁分泌作用，调节胎盘的生理功能。由于胎儿自身合成5-HT的能力在妊娠早期比较有限，胎盘也被认为是胎儿早期前脑5-HT的重要来源^[42]。研究发现，OPEs可能引起胎盘5-HT水平发生变化，进而影响子代正常神经发育进程。Rock等^[43]对大鼠妊娠期进行OPEs混合物处理，发现胎盘5-HT合成和代谢发生改变，5-HT水平上调，此外，暴露组雄性胎鼠前脑中的5-HT能延长投射，表明OPEs可能通过影响胎盘5-HT水平，影响胎鼠前脑中的5-HT系统发育。Hong等^[44–45]研究发现TPHP暴露可能通过破坏小鼠胎盘中色氨酸与5-HT之间的代谢途径，并抑制相关基因表达，升高胎盘与胎鼠大脑中的5-HT水平，损害神经元发育和突触传递，并导致神经行为异常。一项关于小鼠的研究表明，胎盘5-HT输出变化会导致胎鼠前脑中5-HT水平和5-HT轴突生长发生改变^[46]。提示OPEs通过胎盘5-HT水平影响进而影响子代的神经发育，这其中部分可能是胎儿大脑5-HT系统的变化介导的。胎儿大脑5-HT系统紊乱可能影响丘脑皮质轴突的生长、脑回路的形成和发育编程，导致大脑发生的神经化学与行为改变^[47]。例如，Yang等^[48]研究表明，胎儿大脑中5-HT水平升高会引起下丘脑室旁核中催产素水平降低和杏仁核的降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）水平升高，这些改变与社交互动行为有关，对自闭症谱系障碍的发生发展具有深远影响。

2.3 DA

DA参与奖赏、动机、运动控制和认知功能等重要活动，并调节运动、学习、记忆、情绪和注意力等功能。作为一种兴奋性神经递质，DA及其受体出现在神经元发育的早期，参与神

经元的分化、迁移和突触形成。多项研究表明，OPEs可能会对发育中大脑的DA系统产生负面影响，这体现在多个层面上。例如，Andrew等^[49]将妊娠期小鼠暴露于OPEs后，发现胎鼠大脑中DA细胞簇形态和DA轴突的发育过程均受到干扰。Oliveri等^[50]将受精后的斑马鱼暴露于TDCIPP，观察到斑马鱼幼虫的多巴胺信号通路受到抑制。另一项研究发现，斑马鱼胚胎长期暴露于TDCPP导致成年期脑中的多巴胺水平降低^[51]。Li等^[27]将斑马鱼胚胎暴露于TDCIPP后，观察到雌性斑马鱼大脑中DA浓度降低，DA信号传导相关基因表达下调，并表现出对焦虑样行为的敏感性。最近，Hawkey等^[24]将雌性大鼠暴露于TPP后发现，子代雄性大鼠纹状体组织多巴胺利用增加，并伴随情感和认知表现异常。DA是从胎盘向胎儿大脑输送的主要神经递质之一^[32]，母体胎盘滋养层细胞可合成DA，并存在DA受体^[52]，因此胎盘DA可能成为OPEs影响胎儿神经发育的重要靶点。Marinello等^[53]将妊娠期草原田鼠暴露于OPEs后，发现其胎盘中DA代谢物的水平发生改变，这表明OPEs可能影响胎盘中DA的合成、代谢或运输。Rehn等^[54]的一项神经化学研究发现，胎盘中DA的紊乱会对子代DA神经系统的正常发育产生长期负面影响，具体表现为大脑结构的长期改变。人类DA能神经支配在胚胎早期就已发生，并在妊娠中期发挥关键作用^[55]。然而值得注意的是，青春期可能是另一个关键窗口期，在此期间DA能神经支配容易受到OPEs暴露的影响，并可能会加剧胚胎期暴露效应^[49]。研究表明，DA系统在人脑中的作用贯穿整个生命周期，青春期神经系统疾病发病风险的增加也与DA神经系统有关，例如注意缺陷多动障碍和抑郁症^[56–58]。

2.4 谷氨酸

谷氨酸是哺乳动物大脑中最丰富的兴奋性神经递质，参与调节大脑兴奋性信号传导。其在突触中的浓度变化可形成突触可塑性，被认为是学习、记忆等认知功能发展的神经化学基础。研究表明，OPEs暴露可能与大脑中谷氨酸能系统的改变有关。Yang等^[59]将6周龄雌性大鼠暴露于TCEP，发现大鼠脑中谷氨酸代谢物水平降低，且空间学习和记忆功能呈剂量依赖性下降。在另一项小鼠模型中，Liu等^[60]观察到TPP暴露导致小鼠大脑中谷氨酸水平发生改变，并伴随中枢神经元细胞凋亡。Hausherr等^[61]使用小鼠胚胎神经元进行了一项体外研究，发现低浓度TCP暴露会导致神经元对谷氨酸的反应性降低，具体表现出反应细胞数量和平均反应幅度下降。母体胎盘与胎儿之间存在谷氨酸-谷氨酰胺循环，在此循环中，胎盘向胎儿输送谷氨酰胺，谷氨酰胺通过血液循环到达胎儿脑部，在胎儿大脑中，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶水解生成谷氨酸，以维持胎儿脑部的正常生长发育^[62]。Rock等^[43]将妊娠期大鼠暴露于OPEs混合物，非靶向代谢组学显示，暴露组大鼠的胎盘谷氨酸浓度升高，且谷氨酸代谢途径发生紊乱。胎盘中谷氨酸水平升高会导致更多谷氨酸被转化为谷氨酰胺，或可能直接进入胎儿血液循环，进而导致母体与胎儿之间的谷氨酸-谷氨酰胺循环水平升高。虽然谷氨酸血浆水平可以部分通过肠细胞在从管腔转移到血液过程中的高分解代谢来控制，但高循环谷氨酸水平可能对胎儿神经系统造成损害^[63–64]。Yu等^[65]将妊娠期小鼠口服谷氨酸钠并研究其后代行为，发现暴露组胎鼠惊厥阈值降低，且迷宫辨别学习能力受损。最近一项研究发现，妊娠期小鼠暴露于谷氨酸钠可诱发其后代的焦虑和重复行为，空间记忆能力降低，表现为ASD相关症状，且症状伴随暴露剂量的增加而增强，同样也观察到子代小鼠大脑中谷氨酸水平的增加^[66]。综上所述，母体与胎儿之间的谷氨酸-谷氨酰胺循环在OPEs暴露导致的神经发育损害中可能发挥重要作用，母体胎盘谷氨酸的正常调节和代谢对胎儿神经发育至关重要。因此，胎盘谷氨酸系统的紊乱可能成为上述研究中的关键中介因素。

3. 总结与展望

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本文回顾了母体妊娠期OPEs暴露对胎盘神经递质（ACh、5-HT、DA和谷氨酸）的影响，以及这些影响对胎儿神经发育的潜在危害，并指出了OPEs可能通过影响胎盘神经递质，进而影响胎儿神经发育的具体机制。尽管现有的研究结果为本文的结论提供了支持，但神经发育异常的病因非常复杂，受到遗传、环境和生理等多种因素的影响。因此仍需要深入研究OPEs影响神经递质的机制，特别是在胎盘中的具体调控过程，为胎儿神经发育异常开辟新的早期诊断和治疗途径。未来需要在不同国家、地区的人群队列中进行进一步的纵向研究，以更好地了解胎盘神经递质稳态改变对神经发育异常的影响，同时需要加强人群研究与动物实验的结合，进行相互验证，并考虑个体差异、暴露浓度和暴露时间等因素对研究结果的影响。此外，还需要深入研究不同类型OPEs及其混合物的毒性效应，全面了解其神经毒性作用机制。深入研究OPEs暴露对胎儿神经发育的影响，将为预防和干预此类风险提供科学依据，推动制定更有效的保护策略和监管措施，保障孕妇和胎儿的健康。

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作者简介

陶芳标

本文通信作者。安徽医科大学公共卫生学院教授，主要研究方向为生命早期环境暴露妇婴健康效应、青少年发育与行为健康。先后获得包括国家科技支撑计划重大项目、国家“863”探索导向课题、国家重点研发项目、国家自然科学基金重点项目、国家合作项目、欧盟框架第六协议项目等国家级项目与课题12项。在International Journal of Epidemiology 、Diabetes Care、Environment international、Environmental Pollution等国际期刊发表SCI论文100余篇。

张梦倩

本文第一作者。安徽医科大学公共卫生学院在读硕士，主要研究方向为生命早期环境暴露妇婴健康效应。

本文内容来自《环境与职业医学》2024年11月刊，原文题目《妊娠期有机磷酸酯暴露对子代神经发育的损害及其胎盘神经递质的中介作用》

引用格式：张梦倩，甘虹，童娟，等.妊娠期有机磷酸酯暴露对子代神经发育的损害及其胎盘神经递质的中介作用[J].环境与职业医学，2024，41（11）：1301-1308.

原文链接：

https://www.jeom.org/article/doi/10.11836/JEOM24131

编辑 | 赵芸稼

审阅 | 张晨晨

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环境与职业医学

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