全合成|单萜吲哚生物碱
学术
科学
2024-06-16 19:36
陕西
单萜吲哚生物碱是一个广泛的天然产物家族，具有显著的结构复杂性和多样的生物活性。由于可逆的曼尼希反应，螺环吲哚生物碱容易在螺碳中心异构化，这使得它们的合成在多步转化过程中较为困难。
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到目前为止，三环和四环3-螺羟吲哚核的构建可以大致分为四类：四氢β-咔啉骨架的氧化重排，分子内Mannich反应，Carreira [3 + 2]-环加成和脱氢偶联反应。![]()
为了高效构建3-螺吲哚骨架，研究人员开发了一种高效的双金属催化策略，从中间体29出发，完成了叔胺的α-H活化，并实现了sp3 C-sp3 C偶联，这也是该全合成工作的关键。![]()
首先用TsCl保护氨基，接着用Mitsunobu反应连接氨基与烯丙醇单元，用手性胺实现醛α-位的烷基化，这一步是Macmillan开发的SOMO催化反应，实现了手性前体的大量合成。接着，增碳、氧化，得到多一个碳的酯，在光氧化条件下，形成C-N偶联的产物28a。![]()
在反应条件筛选时，研究人员发现以Ir催化剂[Cp*IrI2]2 和Er(OTf)3 作为Lewis酸能实现最高的转化率，以62%和9%的产率分离出所需的螺环化产物30a和30a ′。基于中间体30a，可以很便利的合成异紫堇醇（isocorynantheol ，43）、水飞蓟素(hirsutinol，44)、柑橘甙 (hirsutinol，49) 和 16-外-柑橘甙 (16-epi-hirsutinol，50)，而通过中间体30g（比30a多一个甲氧基），可以合成strychnofoline和其异构体isostrychnofoline。![]()
Ref：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 7616−7627
