Dynobactin A是最近发现的一种抗菌药物,对革兰氏阴性病原体具有良好的抗菌性能,并且还具有较低的细胞毒性。但是Dynobactin A的复杂结构及其天然稀缺性对传统的合成方法构成了挑战。逆合成分析期望由C-末端Arg-Phe二肽单元和另一个大内酰胺亚基片段连接到中央Val残基,两个碎片分别包括17元环(3)和12元环(4)的大内酰胺。底物7和甲基呋喃在酸性条件下发生开环,得到含有游离氨基的中间体6,接着和二肽13发生酰胺化,切掉3中的Fmoc后再与5发生酰胺化,这样在一步中实现了两个肽键的构筑。在钯催化下,用Larock吲哚合成反应 一步构建了吲哚环,同时完成了大环的构筑,产率49%。中间体15经过氧化切断呋喃环,再酰胺化得到产物3。
底物9在酸性条件下和咪唑结构作用,得到开环产物,其中使用溴代底物11能得到更高产率,在Zn还原下切掉卤素,得到中间体8,接着原位进行酰胺化,两步产率65%。脱去保护基,用酰胺化构筑大环,两步产率54%。
最后,用酰胺化反应连接4和Trt-Val-OH(V),再向N端连接片段3,在C端连接片段19,切除所有保护基(Tmob,Ac,TES,Ac,Trt,Bn,Bu,Boc)即得到产物。