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诺和诺德发了一篇Nature!“智能胰岛素”研发迎来突破
学术
2024-10-21 17:48
江苏
糖尿病是全球性公共卫生问题。根据国际糖尿病联盟的数据,2021年全球约有5.37亿成人糖尿病患者,到2030年这一数字将增长至6.43亿。
糖尿病的特点是由于胰岛素分泌不足或对胰岛素的反应受损,血液中葡萄糖浓度高。注射合成胰岛素能够降低血糖,但也可能会导致低血糖,这是糖尿病患者非常害怕的并发症,因为它会导致意识丧失、昏迷或死亡。为了避免这种情况,科学家们在45年前就开始尝试生产更加智能的胰岛素,从那时起,使用了许多策略,但都没有成功。
10月16日,来自诺和诺德(Novo Nordisk)的一个科学家团队在Nature杂志发表突破性成果。他们设计了
一种新型胰岛素
,这种胰岛素
能够根据血液中的葡萄糖水平自动开关
。在动物实验中,这种“智能”胰岛素能有效降低高血糖浓度,同时防止血糖浓度降得过低。
对于没有糖尿病的人来说,进食后葡萄糖的升高会导致胰腺分泌胰岛素进入血液,促进葡萄糖在脂肪和肌肉中的代谢和储存,并阻止肝脏产生葡萄糖。这些反应将葡萄糖降低到正常水平,从而阻止胰岛素的释放。
许多糖尿病患者会经历由高血糖引起的长期并发症。不过这些并发症(包括失明、肾病和神经损伤)的风险可以通过严格控制血糖来降低或消除。对于1型糖尿病患者(无法产生胰岛素),这种血糖控制可以通过每天注射几次胰岛素来实现,但这种疗法增加了发生低血糖的风险。最主要的问题是,胰腺自然释放的胰岛素在几分钟内就能被代谢并迅速从血液中清除,而皮下注射的胰岛素吸收缓慢,需要很长时间才能进入血液循环,之后它可以在体内保持活性长达40小时,并能将血糖降至危险的低水平。
在最新发表的这项研究中,科学家们已经用一种改良的胰岛素解决了这个问题,这种胰岛素仅在血糖高时才有活性,从而降低了低血糖的风险。
具体来说,研究人员将
一个葡萄糖结合大环
(一种环状分子)
和
一个糖苷
(一种由葡萄糖化学衍生的分子)
连接到胰岛素分子的不同部位。他们称这种改良胰岛素为
NNC2215
。该大环被设计成具有葡萄糖结合腔,对葡萄糖具有适当的亲和力和选择性。
这种设计产生了一个开关:
在低葡萄糖浓度下,糖苷结合到大环腔中,因此胰岛素分子处于一个封闭的构象中,几乎没有活性;当葡萄糖浓度增加时,葡萄糖与大环结合,取代糖苷并将NNC2215转化为更活跃的构象。
利用一种称为天然质谱法的技术,研究证实,葡萄糖以剂量依赖的方式与NNC2215结合。
a. 在1型糖尿病患者中,胰腺不能产生胰岛素来抵消进食后血糖的升高。为了减少高血糖带来的长期有害后果,可以通过注射胰岛素来降低血糖。然而,即使血糖水平恢复正常,注射胰岛素仍保持活性,这可能会导致血糖降至危险的低水平(低血糖)。b. Hoeg-Jensen等设计了一种名为NNC2215的葡萄糖敏感胰岛素,由胰岛素骨架、葡萄糖结合大环(环状分子)和葡萄糖苷(葡萄糖衍生分子)组成。在高葡萄糖浓度下,葡萄糖与大环结合,使NNC2215进入开放构象,使其能够与胰岛素受体结合,发挥其生物学作用。c.在低葡萄糖浓度下,葡萄糖苷占据大环,使NNC2215进入封闭构象,降低其活性。
为了产生生物学效应,胰岛素与细胞膜上一种叫做胰岛素受体的蛋白质结合。通过计算机生成的结构模型和基于纯化胰岛素受体的结合实验,研究人员证明NNC2215在高葡萄糖浓度下比在低葡萄糖浓度下更能与胰岛素受体结合。
NNC2215的化学结构和葡萄糖结合特性。
当胰岛素与其受体结合时,细胞内就会触发由多种蛋白质组成的信号级联反应。通过测量胰岛素受体和通路中两种酶的激活,研究表明,NNC2215成功刺激了培养细胞中的受体信号传导。其他实验表明,NNC2215增强了培养的大鼠脂肪细胞合成脂质的能力。重要的是,NNC2215引起这些作用,依赖于葡萄糖浓度。
接下来,科学家们将NNC2215注射到大鼠和猪体内,发现血糖有效降低,包括将其注射到猪皮肤下以模拟人类使用胰岛素的情况。在猪糖尿病模型中,当注射NNC2215时,没有观察到使用人胰岛素产生的低血糖。最后,用缺乏胰岛素的大鼠来研究葡萄糖诱导的NNC2215的激活。在葡萄糖耐量测试中,研究显示,葡萄糖诱导的NNC2215活性的增加相当于人胰岛素剂量增加30%。这些临床前结果表明,NNC2215对葡萄糖有反应,在降低血糖浓度方面,NNC2215比人胰岛素更有效,一旦血糖浓度恢复正常,又不会使其降得太低。
在streptozotocin诱导的糖尿病大鼠中,葡萄糖糖耐量试验期间葡萄糖诱导NNC2215激活。
为了开发葡萄糖敏感型胰岛素,学术界和制药公司已经采取了多种策略,包括使用水凝胶、聚合物或基于脂质的载体。NNC2215是否实现了这一目标?临床前研究很有希望,但相关科学家提出了几个重要的考虑。首先,NNC2215必须能够对临床相关浓度范围内的葡萄糖产生反应。本研究中的大部分数据是在0-20 mmol L−1的葡萄糖范围内产生的,但大多数使用胰岛素的人餐后血糖浓度为4-14 mmol L−1,并试图保持在4.4-7.2 mmol L−1的狭窄范围内。目前还不清楚NNC2215是否足够敏感,能够在这个更窄的范围内检测和响应葡萄糖水平的变化。
其次,治疗的目标是模拟胰岛素从胰腺的释放:葡萄糖增加两倍,胰岛素分泌增加7-10倍。根据当前的数据,NNC2215是否能够实现这一点并不明显。第三,NNC2215对患者是否安全有效,需要进行临床试验。
诺和诺德的一位发言人表示,尽管这项研究证明了NNC2215是一种对葡萄糖敏感的“智能”胰岛素,但进一步优化该分子的研究仍在进行中。
备注:文中图片均来自Nature。
参考资料:
[1]
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08042-3
[2]
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03286-5
[3]
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03357-7
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