David Baker最新Nature：这次竟与CAR-T有关

学术 2024-11-15 23:27 江苏

大多数癌症治疗（包括化疗、细胞疗法等）都有副作用，很大程度上是因为这些疗法在靶向肿瘤细胞的同时也会影响体内的健康细胞。

11月14日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，由加州大学旧金山分校Kole Roybal博士及诺贝尔化学奖得主David Baker教授领导的一个研究小组设计了一种高度可定制的生物传感器——SNIPR，可以确保工程细胞只在某些环境中被激活，比如肿瘤附近。这一突破成果可能会产生精确递送至肿瘤的抗癌疗法，使其比现在的治疗方法更有效，副作用更少。

2016年，Roybal博士参与开发了一类名为synNotch受体的新型传感器（相关研究发表在Cell杂志上）。synNotch受体可以被插入到细胞中，以重编程细胞响应刺激的行为。例如，Roybal博士和同事们在免疫细胞表面“安装”了这类传感器，使得免疫细胞可以识别肿瘤细胞并激活免疫反应。

然而，synNotch受体有一个限制：它们只能识别其他细胞表面的分子。该系统依赖于细胞之间紧密的物理相互作用。由于肿瘤细胞通常与它们进化之前的健康细胞非常相似，因此在其表面发现的蛋白质也经常在其他细胞上被发现。

之后的几年中，Roybal博士及其同事们研究了如何改变synNotch受体的不同元素以微调其功能。最终，他们开发出了最新的受体——SNIPR。SNIPR全称为synthetic intramembrane proteolysis receptors，即合成膜内蛋白水解受体，它可以与细胞周围环境中的可溶性或自由漂浮的分子结合。

工程多功能合成受体能够感应天然和工程可溶性配体

SNIPR可被设计用于检测任何可溶的兴趣分子（molecule-of-interest），例如免疫信号分子。当分子与相应的SNIPR结合时，多个受体聚集在一起并翻转到细胞内部。然后，受体直接与细胞内的DNA相互作用以改变基因表达。多个SNIPR插入到一个细胞中的可以影响不同的基因，或者以不同的方式影响相同的基因。

CAR-T细胞疗法在血癌治疗方面取得了巨大成功，但治疗实体瘤疗效有限，部分原因是在实体瘤中很难找到癌细胞特有的分子供CAR-T细胞识别。

为了展示SNIPR的的潜在效用，研究人员将新设计的SNIPR插入CAR-T细胞中。这些SNIPR被设计用于响应两种可溶性免疫分子，TGF-β和VEGF，这两种分子通常在肿瘤周围高水平存在。只有当这些分子存在时，SNIPR才会开启CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

在培养皿研究中，科学家们发现，装配了SNIPR的CAR-T细胞仅在TGF-β和VEGF存在时才被激活，表明它们不会在身体未受癌症影响的部位引发免疫反应。

“这就像给这类免疫疗法增加了双重认证。这些CAR-T细胞必须处于特定的环境中，才有可能启动免疫反应。”David Baker教授说道。

当在具有人类肿瘤的小鼠身上进行测试时，SNIPR CAR-T细胞特异性地瞄准并攻击肿瘤，将对健康组织的损害降到了最低。此外，治疗使小鼠体内的肿瘤缩小，且未造成使用常规CAR-T细胞通常会出现的副作用，包括体重减轻和器官损伤。

“对于癌症治疗来说，这是令人兴奋的进展。此外，SNIPR技术也可能适用于自身免疫等疾病。”Roybal博士说道。

科学家们正在继续研究如何在各种细胞类型中使用SNIPR技术，以及如何在由Roybal博士联合创办的Arsenal Bio发起的CAR-T细胞疗法临床试验中测试这项技术。Arsenal Bio是逻辑门控（logic gating）细胞疗法领域的明星公司，自2019年成立以来已经累计融资超6亿美元，今年9月刚刚完成3.25亿美元C轮融资。

备注：文中图片均来自Nature。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08366-0

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)00051-9

[3]https://www.ucsf.edu/news/2024/11/428881/engineered-receptors-help-immune-system-home-cancer

[4]https://arsenalbio.com/2024/09/04/arsenalbio-announces-325-million-financing-to-advance-programmable-cell-therapy-programs-through-clinical-development/

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