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这标志着全球首款用于治疗实体瘤的TCR-T的诞生，也成为十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法：接受Afami-cel治疗的患者，ORR达到39%，相较于上一个获批用于晚期滑膜肉瘤的创新药帕唑帕尼，提升了接近十倍，患者的历史中位总生存期（mOS）也从小于12个月提高到约17个月。Afami-cel的成功，再次点燃人们对TCR-T的期待：CAR-T已在血液瘤中大展身手，而TCR结构可以比CAR结构识别更为广泛的胞内抗原，由此激活肿瘤特异性T细胞，因此被认为在治愈晚期恶性实体瘤这个“难啃的硬骨头”上更有巨大潜力。但目前的TCR-T离这个目标还有不小的距离：只有少数靶点已被验证安全、有效，如MAGE-A4、NY-ESO-1等肿瘤相关抗原，也因此相应局限于黑色素瘤、软组织肉瘤等少数适应症。Afami-cel就是靶向并摧毁表达MAGE-A4抗原的滑膜肉瘤。TCR-T疗法靶点TOP3
实际上，“有效靶点稀缺”只是表象，成药难才是TCR-T领域最大瓶颈：多个不同的天然TCR可以识别同一抗原靶点，但亲和力、杀伤力、安全性等大相径庭，人工发现对抗原靶点高亲和力、高杀伤力且安全性有保障的TCR，无异于大海捞针。而在TCR-T前沿深耕数年的“80后”彭松明博士，在首次创业发现配对问题之困难、关键后，立刻下定决心，通过建立技术平台，从根本上解决这个问题。为此，2020年，彭博士创立新景智源，笃定地做出了“先全力搭建技术平台，再开发临床管线”的决定，更在2021年前后推管线、扩产能的行业热潮中甘坐“冷板凳”，用了创业伊始的整整三年时间埋头苦建。三年后，彭博士带领团队成功开发出高通量、高灵敏度的靶点抗原-TCR发现+验证平台，迄今已发现了超过7000组靶点抗原-天然TCR配对数据，解决了TCR-T行业瓶颈，更建立了全球最大的靶点抗原-TCR特异性配对数据库。应用这一平台，新景智源能够针对同一靶点发现多个天然抗原特异性TCR，从中选出具有高亲和力和强杀伤力的TCR进行临床转化开发，不仅有望大幅提高临床试验成功率，还可以避免对TCR进行亲和力优化改造可能带来的潜在脱靶风险。为何坚持先搭建技术平台、再开发临床管线这条路？又是如何搭建起这样突破行业难题的技术平台的？手握这一领先平台，新景智源在临床管线开发上是如何考量的？在与彭博士的访谈中，医药魔方Invest找到了答案。突破行业瓶颈
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“刚成立的时候，一些投资人说我们团队很好，可以‘高举高打’，但是TCR-T这个领域不是你一开始就能有分子，而是必须要做技术平台，筛选出好的分子，这本来就是这个领域里很难的一点。这个时候我就觉得要按照自己的节奏来。”新景智源创始人兼首席执行官彭博士接受医药魔方Invest采访时说道。彭博士对于技术平台的“执念”，恰恰来源于第一次创业时，看到完全个性化的TCR-T疗法虽然疗效不错，但过高的时间和金钱成本大大降低了可及性，几乎给这种疗法判了“死刑”。2016年，彭博士在加州理工学院师从足球烯的发现者James Heath进行博士后研究时，首次从肿瘤患者血液样本中直接分离出能够识别患者肿瘤的T细胞。他所在的团队决定将这一技术产业化，便成立了PACT Pharma，致力于开发个性化定制的细胞治疗药物。彭博士介绍，这种“个性化定制”，是从个性化测序、生物信息学分析，到免疫测定、基因工程和细胞制造的每一步，都根据患者自身肿瘤和免疫系统情况精确定制。“优势就是不限适应症，任何患者都可以通过这套方法治疗。但挑战也很大，一是周期非常长，患者从入组到得到治疗的中位时长是9个月，很多晚期患者等不了这么久，临床脱落率比较高；二是成本，每位患者至少需要100万美元，商业化推广非常困难。”这段经历，让彭博士开始思考更普适的技术路线：“我们当时就想，能不能提前对于比较‘好’的靶点找到好的TCR，这样虽然不一定能够治疗所有患者，但对于符合治疗标准的患者，不仅治疗周期会大幅缩短至2个星期，成本也会降下来。”“好靶点”指的是尽量在肿瘤中高表达、在正常组织中低表达的抗原，这类靶点业内已有不少，包括已被验证安全、有效的几种肿瘤相关抗原（TAA），以HPV为代表的癌病毒抗原，以及KRAS突变这样肿瘤驱动基因变异产生的新抗原（neoantigen）。真正的难点在于“配对”。如果不想走PACT Pharma的“老路”，对每个患者分别鉴定新抗原、分离TCR序列，只有事先找好识别各种已知肿瘤抗原的TCR序列，才可能让TCR-T从个性化定制疗法变为可以应用于更广人群、更多适应症的肿瘤疗法。为此，彭博士决定直面核心问题，从根本上解决抗原靶点与TCR配对的难题。他的设想是，自主研发高通量的靶点抗原-TCR筛选技术，大量分析患者样本，从而建立起一个包含丰富靶点抗原-天然TCR配对信息的数据库，这样就能够快速挑选出准确识别实体瘤的TCR序列。有了这个想法，彭博士找到其他两位创始人，决定创立公司，开始全力以赴搭建平台。“我们这几个创始人都是做事不会瞻前顾后，既然决定要做，就一心一意、踏踏实实把这件事做好。”彭博士坦然说道，“不只是创始人，其他的高管也是从国外回来全职加入，这也让我们团队整体的运营效率和执行力比较强。”“难的是最开始的时候，因为我们做的是生信预测加实验验证的平台，训练模型，数据集质量非常重要，训练的数据集质量不好，就训练不出来好的模型，而数据集包含大量试验工作。一开始可能验证了100条序列只有几条是对的，最开始积累这些正确数据是最困难的。”彭博士回忆道。在这个过程中，彭博士和团队不仅要独自面对“全球首创”的创新难题，更需要保持清醒的头脑和判断，在大起大落的时势中，看清自己的方向。找到自己的节奏
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彭博士创立新景智源、埋头苦建平台的2020~2021年，正是国内TCR-T领域投融资最火热的时候。医药魔方InvestGo数据库显示，2020年至2021年，国内TCR-T赛道共发生25起投资事件，总金额超37亿元人民币，为有史以来的最高点。![]()
TCR-T赛道近十年投融资趋势热潮之中，彭博士这样海外归国、在TCR-T领域有着扎实科研和产业经验的创始人，自然得到不少投资人的关注。彼时，一些投资人看到新景智源团队背景的优势，劝彭博士带领团队“高举高打”、“用钱买时间”，好在资源相对充足时快速推进临床。但彭博士以过往的科研和产业经验判断，在TCR-T领域，能够针对某一靶点表现出高亲和力和杀伤力的“好分子”才是核心竞争力，而要想源源不断地筛选出优秀的TCR，必须依靠自己研发扎实、强大的平台技术。想解决这个瓶颈问题，没有捷径可走。“可能在一些竞争特别激烈的领域，‘快’就是王道，但做药的技术属性、创新属性很强，并不是花钱就一定能做出药。我们还是觉得要稳扎稳打，一步一个脚印。”彭博士说道。成立第二年，彭博士带领团队完成了上百个靶点抗原-TCR配对数据的验证，初步建成了高通量的靶点抗原-天然TCR筛选技术平台。在公司战略方向上笃定己见的同时，彭博士在投资人的选择上也有着相应的考量。“我们成立的时候融资环境很热，不少企业估值推得比较高。我们之前有过运营PACT Pharma的经验，国外股权融资稀释得非常厉害。我们（这次创业）考虑的不仅仅是估值，更重要的是企业能够实打实地拿到多少资源。”他说道，“极端地说，投资机构可以投100万元，占企业1%的股份，让估值变成1个亿，但对于企业没有多少意义。”这样的理念，让彭博士找到了百度风投、百图生科、泰福资本、健壹资本等志同道合的投资伙伴，共同协助新景智源向“建成全球最大的靶点抗原-天然TCR配对关系数据库”的目标进军。2022年，新景智源的靶点-TCR发现平台进一步完善，积累了超千组数据，能够高效验证并优选功能最好的TCR，且在亲和力、杀伤活性、安全性等多个维度上优于全球顶级药企的同类产品。凭此，彭博士带领新景智源在2023年初完成近2亿元A+轮融资，元禾原点、远毅资本、同高资本、格林美、天泽资本、中鑫资本、领军创投等知名生物医药投资机构纷纷加码，看中的就是这一发现平台和数据库在解决TCR-T行业瓶颈上的“超能力”。除了进展扎实，能够在2022年至2023年行业冲高回落、由热转冷的剧变中保持这样的融资节奏，也因为彭博士对估值做了一定的把控。“估值不仅有关于这一轮，也要考虑下一轮达到里程碑后能够撑得起多少。所以我们从一开始就对估值做了一定的把控。”他说道。这种务实与克制，也体现在彭博士对于产能的规划上。初步完成技术平台验证后，他通过A轮融资筹建了3500平方米的GMP厂房。而随着平台稳定运行、从药物发现进入临床试验阶段，这一GMP厂房于2023年正式启用。“我们没有大量投入重资产。IIT试验一般只需要大约20例患者，3000平方米左右的厂房就足够了。”彭博士解释道。热潮之中，彭博士坚持“量体裁衣”，既没有追高估值，也没有盲目扩张产能，节省下了资金，更重要的是没有被突如其来的寒冬拖慢脚步。“我们一直坚持‘把钱花在刀刃上’，资金的使用效率也比较高。”彭博士总结道，“做创新药、做企业，本质是一门生意，必须要考虑投入和产出比，能省则省，或者可以用得更久，或者是成本更低、利润更好。”差异化布局，回归商业本质
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“回归生意本质”的理念，不仅让彭博士带领新景智源避开了“追估值”、“扩产能”的陷阱，让公司在环境剧变中平稳运行，更让他在布局靶点和适应症时，充分考虑到市场规模和竞争格局，找到自身差异化优势，有了“后来居上”的资本。“在TCR-T领域，我们还是比较年轻，很多公司比我们早成立了三到四年，也积累了大量的知识和经验。”彭博士谈道，“我们在布局管线时，首要考虑的是差异化优势，对于一些已有多家企业布局的常见靶点，我们还是考虑规避。”除此之外，彭博士重点考虑的另一要素是适应症的市场规模。“技术突破之后，还是要回到商业本质，要考虑多少人能用这个药，能产生多大的销售收入。如果适应症太小，商业化就会有较大的挑战。”综合这两方面考虑，新景智源目前主推两条管线，其一是NW-101C，以PRAME为靶点，主要以卵巢癌、肺鳞癌等晚期恶性肿瘤为适应症；其二是NW-301，特异性靶向KRAS突变，主要针对晚期恶性结直肠癌、胰腺癌等适应症。在这样的布局下，新景智源虽是“后浪”，但却以快节奏进入了TCR-T相关靶点和部分大癌种上的中国乃至全球第一梯队。比如NW-101C，在新景智源之前，只有德国的企业Immatics正在研究靶向PRAME的细胞治疗药物，且主要适应症为黑色素瘤。“虽然是同样的靶点，但我们平台发现的分子非常好，在适应症上也有差异化的考量。美国黑色素瘤患者比较多，中国比较少；我们通过分析发现，这个靶点在其他适应症上也有较好的表达，所以我们目前主要做中国发病率比较高的卵巢癌、肺鳞癌等。”彭博士解释道。至于KRAS这个明星靶点，在彭博士看来，正是TCR-T疗法的“用武之地”。一方面，KRAS突变常见于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，KRAS G12V和KRAS G12D突变在胰腺癌和结直肠癌患者中的比例尤其高，且一旦有这种突变，患者的预后较差，这就意味着有非常明确且广泛的未满足临床需求。另一方面，从药理上看，KRAS靶点可谓是他类之“砒霜”，TCR-T疗法之“蜜糖”。“KRAS靶点是胞内蛋白，蛋白药靶向很困难，只能是小分子药，但也恰恰因为是胞内蛋白，会是TCR比较容易靶向的分子。”彭博士解释道。实际上，KRAS靶点一度被看作“不可成药”的靶点，直到安进靶向KRAS G12C的共价抑制剂索托拉西布（sotorasib）上市，才打破了这一魔咒。据医药魔方NextPharma数据库，截至目前，在KRAS G12V和KRAS G12D这两个靶点上，TCR-T疗法是小分子抑制剂之外最活跃的药理类型，尤其是对于其他药物模态研发难度较高的KRAS G12V，TCR-T是唯一有管线进入临床试验的药理类型。而就中国临床试验进展，新景智源已然处于前列。KRAS G12V靶点研发药理类型TOP3及中国研发阶段
足够专注、足够踏实，尊重创新药的商业本质，也敬畏biotech的本分，这是彭博士和新景智源的风格，也是一家biotech能够在行业环境巨变中“稳中向好”的秘诀。“做出好的产品，这一定是我们最终的目标。至于达成这个目标的路径，如果有能力我们就自己推，如果有好的合作机会，可以产生1+1>2的效果，我们也保持开放。”彭博士最后说道，“对于我们来说，最重要的还是踏踏实实做事情。”Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
