任峰：AI制药「再攀高峰」，下一个10年是关键期

学术 2024-11-13 21:01 江苏

AI+时代，汹涌而来。

随着人工智能领域的5位科学家在2024年斩获两项诺奖，尤其是诺贝尔化学奖颁给AlphaFold2发明人Demis Hassabis和John Jumper及蛋白质从头生成先驱David Baker，AI制药赛道刷新热度巅峰。

数据来看，2024年以来，AI制药赛道依然保持着火热势头。截至10月底，今年已有近10家公司完成超1亿美元的融资（含IPO），其中由David Baker共同创立的Xaira Therapeutics更是创造了单轮融资超10亿美元的罕见纪录。巨头交易方面，2024年，AI制药依然是MNC关注的“焦点”，目前已公布20项左右交易，礼来、诺华、默克、BMS、辉瑞、AZ、BI、强生等巨头在AI制药领域继续加码。

管线方面，近期也迎来好消息。11月13日，英矽智能宣布全球首个由生成式AI赋能靶点发现和分子设计且进入II期临床的候选药物INS018_055 IIa期研究获得积极顶线数据。研究显示，ISM001-055在特发性肺纤维化（IPF）患者中具有良好的安全性和耐受性，患者在接受12周治疗后观测到了用力肺活量（FVC）等指标改善，显现出具有前景的治疗潜力。

药效验证是AI药物的一道门槛，先前多款分子折戟于此。ISM001-055在IIa期临床取得积极结果对AI制药行业而言也是一个值得振奋的消息，代表了AI药物在临床开发上再攀新高峰。正如英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士所言：“对于AI制药领域来说，目前迫切需要推动AI药物在临床阶段获得验证，为疾病治疗带来切实改善或变革。”

全球首创：新一代IPF药物

ISM001-055是英矽智能自主研发的全球首创TNIK小分子抑制剂，开创了生成式AI加速创新药研发的先例。此次公布数据的IIa期临床研究（NCT05938920）在中国21个临床研究中心招募了71名IPF患者。患者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg ISM001-055，持续12周的用药观察。根据最新公布的顶线数据，安全性方面，ISM001-055 在所有剂量水平上均表现出良好的耐受性，与药物相关的不良事件大多为轻度或中度。

疗效方面，在为期12周的试验中，在接受ISM001-055治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的 FVC 与基线水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC与基线水平相比，平均下降62.3毫升。

此外，在接受ISM001-055治疗的患者中，预测用力肺活量百分比（ppFVC）也呈现出类似的剂量依赖性趋势。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，ppFVC与基线水平相比，平均提高3.05%，而安慰剂组患者的ppFVC 与基线水平相比，平均下降1.84%。这些积极结果意味着ISM001-05有阻止甚至逆转疾病进程的可能，因此有望为IPF治疗带来变革。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性瘢痕性肺部疾病，特点是肺功能进行性和不可逆的下降，随着肺部失去弹性，呼吸会变得越来越困难。据统计，每年新增IPF病例数不断增加，该疾病已累计影响全球约500万人（预计2025年新增61.1万例，2030年新增66.5万例）。由于发病、进展较为隐秘，多数IPF患者确诊时病情已发展到中晚期，预后较差，中位生存期仅为3至4年。现有药物可以减缓疾病进展但无法停止或逆转疾病进程。

IPF巨大的未满足临床需求吸引了全球多家药企的目光。据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有近300款IPF候选药物在研，多款分子进入临床开发阶段，BI、罗氏、诺华、BMS、AZ、强生等制药巨头在该领域均有加码或布局。

从靶点来看，目前IPF药物靶点多样，而ISM001-055是全球唯一一款已经进入II期临床的以TNIK为靶点的IPF候选药物。据任峰博士介绍，从生物学机制上来讲，第一代IPF药物以抗炎为主，而TNIK是一个“上游”靶点，调控了多个与纤维化相关的信号通路，包括TGF-β、NF-kB、WNT等。从疗效上来看，一代药物发挥的功能是减缓用力肺活量（FVC）的下降，也即减缓肺功能恶化的速度，而ISM001-055在给药3个月后就观察到患者用力肺活量（FVC）的上升，这意味着患者肺功能的改善。

“与减缓疾病进展的一代药物相比，包括ISM001-055在内的二代IPF药物，主要以停止甚至逆转疾病进展为目标。对于IPF患者来说，这具有重大意义，同时有望改变IPF的治疗格局。”任峰博士说道。

截至目前，全球范围仅有吡非尼酮（罗氏）及尼达尼布（BI，小分子酪氨酸激酶抑制剂）获批用于治疗IPF。其中，尼达尼布自2014年获批上市以来，销售额逐年攀升，2023年年销售额达37.57亿美元，过去5年累计创造了超140亿美元的销售收入。根据弗若斯特沙利文报告，未来几年，受发病率和诊断率不断增加、更多创新药物有望获批、患者对药物认知及认可度提升等多重因素影响，全球IPF药物市场规模将持续增长。

任峰博士表示：“关于IPF药物研发，业界的一个共识是，只有足够长的治疗时间，才能在治疗组和对照组之间观察到差异，两款已上市药物的III期试验都做了52周。ISM001-055的IIa期研究只给药了12周，但非常惊喜的是，研究不仅达到了安全性的主要终点，在有效性次要终点上也拿到了超出预期的数据。与一些处于临床开发后期的在研IPF新药（如PDE4B抑制剂、αvβ1/αvβ6抑制剂、Hedgehog抑制剂）相比，ISM001-055也展现出了潜力优势。因此，接下来，在积极推进IIb期临床的同时，公司也会尝试与监管机构沟通，寻求加速上市的可能。作为一款有望逆转IPF的创新药，期待ISM001-055成功上市，为IPF患者带来增益。”

值得一提的是，除IPF外，临床前研究显示，ISM001-055还在临床前实验中减轻了皮肤、肾、肝纤维化，表现出了泛纤维化抑制效用。据招股书，英矽智能计划于2025年上半年就治疗肾纤维化提交IND申请。适应症的拓展有望为ISM001-055打开更大的市场空间。

挑战first-in-class，勇气来自AI

ISM001-055的研发始于2019年，这一年，利用隶属英矽智能Pharma.AI平台的靶点发现引擎PandaOmics，TNIK被推荐为治疗IPF的first-in-class靶点。之后，团队又借助生成化学平台Chemistry42，从立项到ISM001-055被提名为临床前候选化合物（PCC）仅耗时18个月，相较行业平均水平，AI的应用不仅将从早期靶点发现到确定PCC的时间缩短了2/3，研发成本更是降低至行业平均水平的1/10。

在PCC提名9个月后，英矽智能启动ISM001-055的首次微剂量组人体试验（ACTRN12621001541897），首次将AI发现的全新候选药物推进到临床验证阶段。之后，在新西兰及中国开展的的两项I期临床研究（NCT05154240、CTR20221542）均显示，ISM001-055具有良好的安全性、耐受性、口服生物利用度和药代动力学特征。

2023年2月，INS018_055获得美国FDA孤儿药认定，同年4月和6月在中美两地获得许可开展II期临床试验，首次开启AI药物在患者群体中的关键临床验证。

回首ISM001-055的研发历程，任峰博士表示：“这个项目给我们的最大体会是，AI给了我们大胆尝试的勇气。ISM001-055是英矽智能的第一个项目，一般很少有制药公司或biotech的首个项目会选择做first-in-class的药物。英矽智能之所以敢于挑战这样的项目，很大程度得益于公司的AI平台在靶点发现、研发提速和节约成本等方面确实发挥了巨大的作用。

但具体到临床的开展，相比临床前研究，AI所能起到的作用（如提升临床开发速度）仍非常有限。基于这一现状，公司AI战略的重心确定为赋能早期研发。

另外，由于在ISM001-055研发早期，英矽智能尚未建立药物研发团队，药物研发也由AI团队主导，因此也走了一些弯路（在化合物的选择，药效模型的选择等）。这一点也对应了业界目前已形成的共识：AI制药并不能完全靠AI，药物化学家的经验在其中依然发挥着至关重要的作用。只有两者的完美融合，才能真正加速创新药研发。”

大浪淘沙后，AI制药亟需“闭环”

成立于2014年的英矽智能已经走过了第一个十年。这10年间，AI制药赛道经历了第一轮爆发浪潮，大量的资金涌入，新公司如雨后春笋，制药和科技巨头争相入场。然而，过去几年，国际上多家知名AI制药公司的明星药物在临床开发阶段折戟；今年8月，海外两家AI制药龙头公司（Recursion和Exscientia）宣布合并，强强联合的表象背后更多地传递出抱团取暖的意味；与此同时，多家代表性AI制药公司开始拓展制药之外的新增长点。失败、合并、转型、创始人“出走”……，AI制药赛道似乎正站在十字路口。

对于这样的行业现状，任峰博士表示：“AI制药的第一批公司是在2013-2015年间成立，到现在已经有10年的时间。十年周期一到，也是大家应该交答卷的时候了。两个最主要的评分标准是管线、商业化（收入）。过去两年，可以很明显地感受到，整个赛道进入胜劣汰的阶段。海外的AI制药公司显示出更快的淘汰结果，原因很简单——起步早，中国的优胜劣汰也已经开始。”

对于英矽智能而言，不管是管线，还是收入，在全球AI制药公司中都位居前列。其中，管线方面，除了进展最快的ISM001-055，同时另有其它9款化合物获批临床（ISM3312、ISM3091、ISM8207、ISM4808、ISM5411、ISM3412、ISM6331、ISM5043、ISM5939），涵盖癌症、炎症性肠病、慢性肾病等多个领域，且多款分子展现BIC、FIC潜力，因此，可以说，这方面是“既有速度，亦有宽度”。

收入方面，2023年，英矽智能实现了超5000万美元的收入，在全球AI制药公司中排名第二，仅次于薛定谔。2024年截至第三季度，收入已经超过去年全年。之所以能交出这样的成绩单，与英矽智能在管线授权这条商业路径上的成功密不可分（2023年9月与Exelixis就USP1抑制剂ISM3091达成8000万美元首付款全球独家许可协议；2024年1月与美纳里尼就KAT6A抑制剂ISM5043达成首付款1200 万美元的授权）。

据任峰博士分析，AI制药公司主要有三大商业模式：一是“卖软件”；二是“战略合作”；三是“管线授权”。其中，“卖软件”的天花板较低，薛定谔深耕了30多年，营收规模行业可见。“战略合作”时间周期较长，且受制于合作伙伴的战略，比较被动，风险也相对更高。相比之下，“管线授权”确定性较高，能快速拿到首付款，且利润率可观，后续的里程金和销售分成也将为公司带来进一步的收入。更重要的是，这种干脆的商业模式也有利于AI制药公司将精力放在AI真正已经带来显著赋能作用的早研阶段，进而源源不断地为制药界输出项目。他说：“因此，我们认为，管线授权是一个好的商业化模型，也将是英矽智能未来的核心商业模式。”

据悉，过去两年，英矽智能已经建立了强大的BD团队，人员分布在中国、美国、欧洲等。BD团队不仅是对外的窗口，也是对内的窗口，在促进管线授权的同时，也会带回全球不同制药公司的需求，进而对立项研发起到帮助。对于未来管线授权的目标，英矽智能希望4-5年内实现10个左右项目的管线授权，让里程金和销售分成成为公司发展托底的“收入来源”，实现商业化的可持续性。

“整体来看，我们的管线离成功越来越近了，商业模式也有望走通了。因此，我们会坚定在AI制药领域继续深耕，希望能够成为全球最好的一家AI制药公司。” 任峰博士说道。

谈及AI制药赛道下一个十年的风向和趋势，任峰博士总结了三点：首先，AI制药赛道当前处于一个泡沫过后的阵痛期，优胜劣汰的趋势仍将持续，而在这一轮大浪淘沙之后，行业会从过度追求速度，回到追求同时追求速度和质量的正轨；其次，相比以前“拼”AI技术，未来会越来越注重落地场景，在制药领域，如果做不出来药，一切技术优势只是空谈；第三，AI制药公司与大模型的结合会越来越紧密，尤其是预训练大模型，以解决很多场景数据量有限的问题。

十年激荡起伏，AI制药赛道的黎明已在不远处。未来5-10年，将是真正优质的公司、项目出结果的关键时期。行业也亟需有AI药物获批上市，使得AI制药的整个逻辑形成闭环。而在AI制药的逻辑获得验证后，整个赛道有望迎来下一轮爆发。

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[1]https://www.boehringer-ingelheim.cn/press-releases/quan-qiu-shou-ge-qie-mu-qian-wei-yi-huo-pi-yong-yu-zhi-liao-ying-pi-bing-xiang-guan-jian-zhi-xing-fei-ji-bing-de-yao-wu-zai-hua-huo-pi

[2]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/08/2926843/0/en/Recursion-and-Exscientia-Enter-Definitive-Agreement-to-Create-a-Global-Technology-Enabled-Drug-Discovery-Leader-with-End-to-End-Capabilities.html

[3]https://www.benevolent.com/news-and-media/press-releases-and-in-media/benevolentai-announces-top-line-phase-iia-results-its-topical-pan-trk-inhibitor-ben-2293-1-mild-moderate-atopic-dermatitis/

[4]英矽智能招股书

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