David Baker最新Nature！这次竟与LYTAC有关

学术 2024-10-03 16:56 江苏

LYTAC技术是一种基于细胞内吞-溶酶体机制的膜蛋白降解技术，可针对传统PROTAC分子难以降解的膜蛋白靶点。一些天然内吞诱导配体能够促使细胞内吞以及胞内溶酶体输运过程，如甘露糖-6-磷酸（M6P）、N-乙酰半乳糖苷（GalNAc）等，但这些天然的内吞受体配体往往在应用中有局限性。

9月25日，华盛顿大学蛋白质设计研究所所长David Baker教授团队在Nature发表论文，他们设计的细胞自身内吞受体的特异性配体（Endocytosis triggering binding proteins, EndoTags）可引发蛋白质靶向降解。他们还在这项工作中拓展了内吞受体的种类，有望将这种理念发展为一个广义的蛋白质降解平台。

因为近几年的研究证明，抗体可以结合在一些内吞受体上以刺激内吞作用，但这可能需要对目的内吞受体进行大量的经验筛选以开发其抗体。因此，David Baker教授团队提出了假设：是否能通过从头蛋白设计来创建生物正交的蛋白内吞诱导配体，从而避免复杂的筛选，且能够作用于多种内吞受体。

在这项工作中，研究团队主要针对了三种内吞受体：M6PR（IGF2R）、TfR以及ASGPR。这三种内吞受体被激活的原理各不相同，可以通过从头设计配体对它们进行个性化定制。

比如转铁蛋白受体TfR，结合到受体上与天然配体不重叠的位点就足够引发内吞效应。而对于IGF2R，则需要诱导其胞外结构域的构象变化才能够诱导内吞。对于ASGPR，通过聚集刺激内吞作用，结合应该诱导其寡聚化。

他们依据这些受体与其天然配体的作用机制，使用计算辅助并进行大规模的筛选，最终设计出了一系列人工配体，将其称为EndoTags，并验证了这些从头设计的蛋白配体确实能引发内吞作用。

图1. 针对不同内吞受体，可触发内吞作用EndoTags的设计策略

接下来，他们广泛研究了这些人工设计的、能够诱导内吞作用的EndoTags能否被用于膜蛋白靶向降解。LYTAC技术使用M6P的多价聚合物劫持了IGF2R，并能够降解多个膜蛋白靶点。但这种化学修饰的方法却显得复杂。

使用针对不同受体的EndoTags，并将其与靶标蛋白的配体结合，该团队设计了基于融合蛋白的pLYTAC。无论是基于TfR、IGF2R还是ASGPR的EndoTags均表现出了对EGFR良好的降解效率，且会随着受体在体内分布的特点而出现组织特异性。除此之外，作者团队还使用这几种EndoTags降解了PD-L1和CTLA-4等重要的免疫检查点。

图2. 具有组织特异性pLYTACs介导的膜蛋白靶向降解

随后，作者团队进一步挖掘了这种降解平台的应用潜力。首先，他们证明了该EndoTags可以被用于实现胞外可溶性蛋白降解。他们用自主设计的蛋白异源二聚体LHDA和LHDB进行了概念验证实验。LHDA与荧光分子AF647融合，LHDB与EndoTags融合，实验结果表明，这种方法能够有效诱导细胞悬液中的AF647荧光信号降低，并能在细胞内观察到显著的AF647荧光信号，且与溶酶体共定位。

图3.通过基于IGF2R的pLYTACs清除胞外可溶性蛋白

最后，他们还设计了几种有新意的EndoTags降解模式。比如“与”逻辑门降解，在一种HER2配体上添加Bim肽段，这段多肽能够与融合在EndoTags上的Bcl2蛋白结合。因此，只有在HER2存在时，才能够富集该分子，并能够与EGFR的配体分子结合，最终实现膜上EGFR的降解。这有助于提高降解特定细胞亚群上靶蛋白的能力，并降低毒性。

还可以将表达目标蛋白配体和EndoTags的融合蛋白基因转染到细胞内，使靶细胞自主合成降解子并释放，能够对邻近的细胞膜表面的EGFR产生一定的降解作用。有望在过继细胞疗法等细胞治疗中发挥一定的作用，并能够一定程度上克服降解子本身也被降解的局限性。

图4.两种新策略：逻辑门控的靶向降解和局部细胞表达的膜蛋白降解子

总结来说，研究人员不仅证明了使用从头设计的配体与内吞受体结合能够极大程度上代替其天然配体诱导内吞作用，还将这种人工设计出的配体蛋白构建为了膜蛋白降解子。这解决了使用内吞受体的天然配体时的一些缺陷，并且大幅拓展了可以被用于膜蛋白降解策略的内吞受体种类，理论上通过这种从头设计的方法，可以通过高亲和力的配体劫持多种内吞受体从而实现膜蛋白降解的目标。

值得一提的是，论文第一作者之一的Buwei Huang（黄步威）就是前段时间完成10亿美元种子轮融资的Xaira Therapeutics的联合创始人。

论文第一作者之一黄步威^[2]

黄步威本科就读于浙江大学药学院（2013级），同时辅修竺可桢学院创新与创业管理强化班（ITP），后获约翰霍普金斯大学生物医学工程硕士学位，博士就读于华盛顿大学生物工程专业，师从David Baker。黄步威是Xaira Therapeutics创始团队中唯一一位华人。

就这项研究成果，黄步威表示，“我们设计的EndoTags易于制造，它们不需要任何复杂的化学修饰，就像蛋白质一样，可以通过基因编码。这将使它们更容易用于治疗开发。”

参考资料：

[1]Buwei Huang et al. Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature（2024）

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07948-2

[2]https://www.bakerlab.org/2024/09/27/targeted-protein-degradation-through-advanced-protein-design/

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