近年来，以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术已发展为小分子药物的重要模式。在PROTAC技术如火如荼发展的同时，LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新兴技术层出不穷，并取得多项重要进展。
9月25日，Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的研究人员在Nature发表论文，他们发现了一种全新的蛋白降解技术——转铁蛋白受体靶向嵌合体（transferrin receptor targeting chimeras，TransTAC），这是一种用于降解膜蛋白的异源双特异性抗体。
癌细胞需要高水平的铁才能快速增殖，所以癌细胞表面转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TfR1）水平显著上调。TransTAC经工程改造，可驱动目标靶蛋白和TfR1从细胞表面快速共内化，并使靶蛋白能够进入溶酶体降解途径。
实验证明，TransTACs可以降解各种类型的膜蛋白（单跨、多跨、天然或合成的膜蛋白等），且在不同的细胞系统中达到超80%的降解效率。
从原理上看，TransTAC解决了PROTAC的一大痛点——对膜蛋白的降解作用不佳。TransTAC以膜受体TfR1为核心，就是为了介导膜蛋白降解而生的。而在此之前的LYTAC虽然也可用于膜蛋白，但其需要用糖分子作为配体，适用范围有限。
TransTAC的应用方面，作者指出，TransTAC不仅可以作为“配角”，通过靶向细胞表面的CD19，实现对CAR-T活性的可逆调控，为CAR-T细胞疗法的毒性管理提供新策略。
而且，TransTAC还可以作为“主角”，直接用于治疗疾病，比如靶向EGFR的TransTAC可用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。
此外，研究人员在小鼠中表征了EGFR TransTAC的安全性和有效性。结果表明，EGFR TransTAC在体内环境中具有良好的药代动力学、安全性、组织分布和抗肿瘤疗效。
总结来说，这篇论文详细介绍了TransTAC这一具有降解膜蛋白功能的新型双功能抗体。TransTAC不仅可以针对多种类型的膜蛋白，还具有高效的降解效率（>80%），在治疗疾病和免疫调控方面发挥着重要作用。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07947-3
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