Nature突破:PROTAC之后,TransTAC来了

学术   2024-09-26 15:32   江苏  

近年来,以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术已发展为小分子药物的重要模式。在PROTAC技术如火如荼发展的同时,LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新兴技术层出不穷,并取得多项重要进展。

9月25日,Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的研究人员在Nature发表论文,他们发现了一种全新的蛋白降解技术——转铁蛋白受体靶向嵌合体(transferrin receptor targeting chimeras,TransTAC),这是一种用于降解膜蛋白的异源双特异性抗体

癌细胞需要高水平的铁才能快速增殖,所以癌细胞表面转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TfR1水平显著上调。TransTAC经工程改造,可驱动目标靶蛋白和TfR1从细胞表面快速共内化,并使靶蛋白能够进入溶酶体降解途径。

实验证明,TransTACs可以降解各种类型的膜蛋白(单跨、多跨、天然或合成的膜蛋白等),且在不同的细胞系统中达到超80%的降解效率

从原理上看,TransTAC解决了PROTAC的一大痛点——对膜蛋白的降解作用不佳。TransTAC以膜受体TfR1为核心,就是为了介导膜蛋白降解而生的。而在此之前的LYTAC虽然也可用于膜蛋白,但其需要用糖分子作为配体,适用范围有限。

图1. TransTAC原理示意图

TransTAC的应用方面,作者指出,TransTAC不仅可以作为“配角”,通过靶向细胞表面的CD19,实现对CAR-T活性的可逆调控,为CAR-T细胞疗法的毒性管理提供新策略。

图2.设计CAR TransTAC来调控T细胞

而且,TransTAC还可以作为“主角”,直接用于治疗疾病,比如靶向EGFR的TransTAC可用于治疗酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)

图3. EGFR TransTAC靶向TKI耐药的NSCLC

此外,研究人员在小鼠中表征了EGFR TransTAC的安全性和有效性。结果表明,EGFR TransTAC在体内环境中具有良好的药代动力学、安全性、组织分布和抗肿瘤疗效。

图4. EGFR TransTAC体内表征

总结来说,这篇论文详细介绍了TransTAC这一具有降解膜蛋白功能的新型双功能抗体。TransTAC不仅可以针对多种类型的膜蛋白,还具有高效的降解效率(>80%),在治疗疾病和免疫调控方面发挥着重要作用。

参考资料:

Dingpeng Zhang et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature(2024)

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07947-3

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