近年来,以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术已发展为小分子药物的重要模式。在PROTAC技术如火如荼发展的同时,LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新兴技术层出不穷,并相继取得多项重要进展。近日,美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院唐维平(Weiping Tang)教授课题组在Nature Communications杂志发表论文,他们发现了一种全新的蛋白降解技术——叶酸受体靶向嵌合体(Folate Receptor TArgeting
Chimeras,FRTAC),它能选择性降解癌细胞中的细胞外癌症相关蛋白。先前的研究表明,溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)可诱导许多组织中胞外蛋白和膜蛋白的降解。LYTAC由阳离子依赖性甘露糖-6-磷酸受体(CIM6PR)的聚合糖肽配体,以及细胞外目标蛋白(POI)的结合剂组成。由于CIM6PR的表达谱无处不在,所以可以在许多组织中诱导多种可溶性和膜蛋白靶标的降解。与CIM6PR类似,叶酸受体(FR)也被研究用于药物递送。FR在多种癌细胞中过表达(如卵巢癌、非小细胞肺癌和髓性白血病等),而在大多数正常组织细胞表面缺乏表达,所以FR被认为是肿瘤细胞的主要生物标志物。于是作者假设,利用FR降解癌细胞中与癌症相关的细胞外蛋白也许是一种特异且高效的靶向降解策略。如图1a所示,FRTAC由两部分组成:叶酸配体(FA)可与癌细胞表面高表达的叶酸受体(FR)结合;抗体可与POI结合,如EGFR、PD-L1等。研究人员使用DBCO-PEG3-NHS ester和azidoPEG-linker (MW = 2 K)-folate依次处理抗体,通过点击化学反应从而两步标记生成FRTAC。接下来,研究人员对生成的FRTAC进行了表征,研究结果表明,其能将胞外可溶性蛋白递送至胞内,并通过溶酶体途径进行降解。图1. FRTAC介导可溶性蛋白的细胞摄取和溶酶体降解
接下来,研究人员利用抗EGFR抗体和叶酸连接物构建了FRTAC,证明了它们可以有效地降解癌细胞中的EGFR蛋白,且FRTAC的降解效率与细胞中FR和EGFR的表达水平有关。研究人员还发现,FRTAC可以将EGFR运输到溶酶体中进行降解,并抑制EGFR介导的下游信号通路。此外,研究人员还证明了FRTAC可以用于降解其他膜蛋白,如PD-L1和CD47。图2. FRTAC通过与FR的相互作用介导膜蛋白(EGFR、PD-L1和CD47)的溶酶体降解
然后,研究人员还研究了FRTAC在体内的作用,在所有三种肿瘤模型(B16F10荷瘤C57BL/6小鼠、CT26荷瘤BALB/c小鼠和MOC1荷瘤C57BL/6小鼠)中,作者开发的的PD-L1降解剂Ab3-FA均发挥了比Ab3治疗组更显著的肿瘤抑制效果,这表明该靶向降解剂可以有效减缓多种肿瘤模型的肿瘤进展,且比阻断抗体具有更强的抗肿瘤功效。图3. 靶向PD-L1的FRTAC抑制B16F10、CT26和MOC1同基因小鼠模型中的肿瘤生长
最后,研究人员比较了FRTAC在癌细胞和正常细胞中对EGFR和PD-L1的降解效率。实验结果表明,FRTAC在癌细胞中对目标蛋白的降解效率显著高于正常细胞,并且对正常组织的影响较小。总结来说,FRTAC利用癌细胞表面高表达的叶酸受体作为靶向工具,将细胞外蛋白输送到溶酶体中进行降解。这种设计理念巧妙地利用了癌细胞与正常细胞之间叶酸受体表达的差异,实现了对癌细胞的选择性杀伤,从而降低了副作用。这项研究为癌症治疗提供了新的思路和策略,有望推动精准医疗的发展,并为患者带来更有效的治疗方案。Yaxian Zhou et al. Development of folate
receptor targeting chimeras for cancer selective degradation of extracellular
proteins. Nature Communications(2024)https://www.nature.com/articles/s41467-024-52685-9Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。