mRNA技术在从癌症免疫疗法到基因编辑的广泛治疗应用中具有很大的前景。9月23日，发表在Nature Biotechnology杂志上的一项研究中，来自Broad研究所及MIT的一个科学家小组开发出了一种“改造”mRNA的新方法，使得到的mRNA相比天然mRNA能够产生更丰富的蛋白质，或者产生更长时间的蛋白质。这一技术突破为开发剂量更低、副作用更少的mRNA疗法打开了大门。在先前研究将多种化学“尾巴”附着在mRNA上的基础上，Broad研究所的Xiao
Wang教授带领的研究团队系统地测试了mRNA的许多不同化学修饰，并测量了它们对蛋白质翻译的影响。![]()
Xiao Wang教授（credit:
Sergei Chumakov）
利用从这些实验中获得的信息，他们开发了一个名为LEGO（igation-enabled messenger RNA-oligonucleotide assembly）的框架，使研究人员能够化学修饰mRNA分子的结构，并影响它们与细胞蛋白质翻译机制的相互作用，从而达到预期的治疗效果。针对COVID-19开发的mRNA疫苗只需要产生适量的蛋白质，就可以让免疫系统启动并产生强大的抗体来对抗感染。但在某些情况下，如血友病或糖尿病，患者缺乏或仅有低水平的某种蛋白、激素或酶，因此需要有疗法在体内替代它们。在天然状态下，mRNA分子寿命较短，通常在被降解之前只在很短的时间内被翻译成蛋白质。但根据治疗目标的不同，一类理想的基于mRNA的治疗方法可能需要长期产生蛋白质，从而减少患者接受治疗的次数，或者快速产生大量蛋白。这就是LEGO能够发挥巨大作用的地方。LEGO允许研究人员通过改变mRNA分子的5'和3'端（分别是它们的“帽”和“尾”）来优化mRNA分子的翻译效率。修饰mRNA的“帽”可以影响mRNA翻译为蛋白质的程度，而修饰mRNA的“尾”会影响mRNA的稳定性和降解。通过混合和匹配“帽”、“尾”修饰，科学家们发现，他们能够微调mRNA的寿命和翻译效率（例如，“帽”位置引入特定修饰能够使得翻译效率提升8倍，添加一个分支“帽”可促进翻译，在poly(A) 尾巴引入特定的修饰可以增强mRNA稳定性），以实现特定的治疗目标。双加帽mRNA（来源：Nature
Biotechnology）研究人员利用LEGO开发了一种mRNA激素替代疗法，该疗法编码促红细胞生成素激素，刺激红细胞生成以治疗贫血。在小鼠中，该疗法（一种带有双支“帽”和其他修饰的mRNA）使细胞产生比普通mRNA多8倍的蛋白质。他们还使用相同的mRNA修饰创造了一种优化的COVID-19疫苗，在小鼠中，与常规的COVID-19疫苗相比，两周后抗体产量增加了17倍。化学修饰的双加帽mRNA增强了SARS-CoV-2 mRNA 疫苗在小鼠中的功效。除了优化线性mRNA，研究小组还使用LEGO测试了环状mRNA的修饰。通过在环状RNA上添加一个分支帽，研究人员创造了一种“QRNA”，当设计它来编码荧光蛋白时，与常规环状RNA相比，它产生的荧光增加了60倍。“微小的化学变化可以惊人地提高mRNA的稳定性和可翻译性。在我们已经尝试过的大多数应用（疫苗或蛋白替代疗法）中，我们都可以通过这些修饰获得更高的治疗效果。”论文共同一作Dangliang Liu说道。总结来说，该研究为构建适合特定需求的mRNA提供了框架。该团队希望最终能建立一个全面的protocol，使研究人员能够优化一款mRNA药物的每个组分，实现以前只有在更传统的小分子药物中才能实现的治疗控制。[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02393-y[2]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02424-8[3]https://www.broadinstitute.org/news/multi-capped-messenger-rna-could-be-used-treat-wide-range-conditions-new-framework[4]https://www.broadinstitute.org/bios/xiao-wang![]()
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