在RNA世界里，环状RNA（circRNA）作为一种非编码RNA，一直被视为生命调控中的“隐形人”。然而，韩国科学技术院（Korea Advanced Institute of Science and Technology，KAIST）的Yoon Ki Kim实验室近日在《Molecular Cell》上发表了一篇突破性研究，揭示了circRNA通过诱导靶mRNA的无义介导降解（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）实现基因表达调控的新机制。这项工作题为“Circular RNAs trigger nonsense-mediated mRNA decay”，为circRNA在细胞内的功能和潜在应用打开了新的大门。
背景：RNA的互动与降解
RNA分子之间的相互作用，无论是分子内还是分子间，对于生命活动至关重要。环状RNA因其特殊的闭合结构，主要通过“反向剪接”（back-splicing）生成。与线性RNA不同，circRNA缺乏5'帽和3'尾巴，因此对RNA外切酶具有天然抗性，从而在细胞中更稳定。然而，其生物学功能却一直不甚明了。
近年来，研究表明circRNA通过结合RNA结合蛋白（RBPs）或其他RNA分子，参与了转录调控、剪接调控和蛋白翻译等多种过程。例如，某些circRNA可作为微RNA的海绵，抑制微RNA对靶mRNA的降解。尽管如此，circRNA是否还具有其他直接调控mRNA稳定性的机制仍是未解之谜。
另一方面，无义介导降解（NMD）是真核生物中一种重要的mRNA质量控制机制。该机制通过识别并降解包含早终止密码子（PTC）的mRNA，防止翻译出功能不全的蛋白质。此外，NMD还可以通过靶向特定的天然mRNA，参与基因表达的精细调控。关键在于，NMD的执行依赖外显子连接复合体（EJC）的正确定位。
研究问题与突破
尽管circRNA与其他RNA分子间的相互作用已被证实，但其是否能够通过影响NMD直接参与mRNA降解？这是Yoon Ki Kim实验室本研究的核心问题。他们发现，circRNA通过与靶mRNA的3'非翻译区（3' UTR）结合，将自身携带的EJC引导至3' UTR附近，从而触发EJC依赖的NMD。这种现象被研究团队称为“circRNA诱导的NMD”（circNMD）。
研究亮点
circRNA上的EJC定位
环状RNA通过反向剪接过程产生，这一过程在其独特的剪接点处沉积了EJC。研究显示，这些EJC在细胞中具有活性，并在circRNA与mRNA相互作用时靠近靶mRNA的3' UTR。
circRNA与mRNA的RNA-RNA相互作用
实验表明，circRNA可以通过碱基配对与靶mRNA的3' UTR形成RNA-RNA双链。这种相互作用将circRNA携带的EJC精确定位到mRNA的降解触发点。
circRNA诱导的NMD机制
circRNA诱导的NMD是一种依赖EJC的mRNA降解途径。通过这种机制，细胞能够快速降解特定的靶mRNA，调控基因表达的动态变化。
人工设计的circRNA具备治疗潜力
研究团队进一步设计了可以与内源性mRNA特异性结合的circRNA，并验证其能够显著下调靶mRNA的水平。这一发现为circRNA在疾病相关mRNA的选择性降解中的潜在治疗应用奠定了基础。
意义与展望
这项研究首次系统性地揭示了circRNA作为NMD触发因子的分子机制，为RNA调控网络增添了新的层次。circRNA通过与mRNA的3' UTR结合，引发NMD，不仅扩展了我们对circRNA功能的理解，还为其在疾病治疗中的应用提供了新的可能。
例如，在癌症或遗传性疾病中，某些致病基因的mRNA水平过高。通过设计与这些mRNA特异结合的circRNA，可望实现对其选择性降解，从而抑制致病基因的表达。这种基于circRNA的治疗策略具有持久性强、副作用低的潜在优势。
总之，Yoon Ki Kim实验室的这项研究揭示了circRNA在基因表达调控中的全新功能，同时也为RNA生物学和治疗学的发展提供了新的方向。在RNA世界中，环状RNA不再是“隐形人”，而成为基因表达网络中不可忽视的重要角色。未来，随着更多机制的揭示和技术的进步，circRNA或将成为精准医学领域的重要工具，为人类健康带来更多福音。
