最近几年，核酸类药物不再只是实验室里的理论研究，而是开始在临床治疗中发挥作用，成为医药界炙手可热的创新热点。
这些药物就像基因的“开关”，可以精准地控制基因的表达过程。不仅能够关闭导致疾病的有害蛋白质的生产线，还能打开生成有益治疗蛋白质的通道。例如，反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs）等核酸药物，已经从针对罕见遗传疾病，逐步扩展到更多常见的疾病领域。这一进展为制药公司和生物技术企业带来了巨大的投资和合作机会。
今天给大家分享一下“Nucleic-acid-based drugs roll on （以核酸为基础的药物继续发展）”的文章。
反义核苷酸ASO药物：精准打击罕见病与常见病
Antisense oligonucleotides，ASO类药物的市场故事始于1998年Ionis制药公司推出的Vitravene，这是美国FDA批准的首个反义寡核苷酸药物，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。然而，直到2013年，Ionis的第二款药物Kynamro才获得批准，ASO类药物的发展似乎步履维艰。但过去十年，这一领域迎来突破性进展，目前已有10种ASO药物获批，包括治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症（DMD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的创新疗法。
ALS这一领域吸引了大批制药巨头的目光。例如，2023年9月，武田制药与AcuraStem公司签订高达5.8亿美元的合作协议，开发靶向PIKfyve的新型ASO候选药物AS-202；2024年6月，礼来公司则以4500万美元预付款和最高5.77亿美元里程碑付款的条款，与QurAlis公司合作开发ASO候选药物QRL-204，用于恢复UNC13A蛋白功能，以治疗ALS及额颞叶痴呆。
值得一提的是，ASO的应用范围正逐步从罕见病向更常见的疾病拓展。例如，2023年9月，罗氏支付6000万美元，与Ionis合作开发两款靶向神经退行性疾病的RNA药物，其中包括针对阿尔茨海默症的项目。这种从罕见病到常见病的扩展，不仅为患者带来更多希望，也为制药业开辟了全新市场。
siRNA药物：从遗传病到心血管疾病
小干扰RNA（siRNA）同样见证了从理论到实践的飞跃。2018年，Alnylam公司推出首款siRNA药物Onpattro，用于治疗遗传性转甲状腺素介导的多发性神经病（hATTR）。其后，siRNA药物逐渐在更常见的疾病中崭露头角。例如，2021年FDA批准了Alnylam公司开发的Leqvio，这是一款靶向PCSK9的siRNA药物，用于降低心血管疾病患者的“坏胆固醇”。
2023年7月，罗氏进一步与Alnylam合作，共同开发靶向血管紧张素原的siRNA药物zilebesiran，用于治疗高血压。罗氏为此支付了3.1亿美元预付款，整个合作金额或高达28亿美元。目前，zilebesiran在多项II期临床试验中表现良好，2024年已启动针对顽固性高血压患者的III期临床试验。
诺华也不甘落后，2024年1月与中国上海阿尔戈生物达成合作，斥资1.85亿美元预付款，推动两款siRNA心血管候选药物的开发。这种国际间的合作为RNAi药物在全球范围内的布局提供了有力支持。
新兴机会与未来挑战
尽管核酸药物展现出巨大的市场潜力，但其发展也面临诸多技术挑战。其中，如何高效将药物递送至肝脏以外的靶组织是研究重点之一。一种可能的解决方案是将核酸分子与靶向抗体偶联。2023年11月，百时美施贵宝与Avidity公司达成22亿美元合作协议，利用其抗体–寡核苷酸偶联技术开发心血管疾病治疗药物。这一平台在DMD候选药物的I/II期临床试验中已展示出显著的递送效率，尤其是骨骼肌组织。
此外，探索信使RNA（mRNA）以外的RNA靶点，也为核酸药物带来新的机遇。例如，2024年9月，礼来与瑞士Haya公司签订10亿美元协议，利用其RNA引导的基因组调控平台，发现与肥胖相关的长链非编码RNA（lncRNA）靶点。这一领域的发展可能会为代谢疾病开辟全新治疗路径。
结语：核酸药物的未来
从ASO到siRNA，从罕见病到常见病，再到新型RNA靶点的探索，核酸药物正在逐渐重塑现代医学的格局。然而，递送技术的改进、生产成本的优化以及临床推广的挑战，依然是其未来发展的关键所在。
核酸药物的革命不仅是科学的胜利，也是资本与技术深度融合的典范。在这一全球化的医药创新浪潮中，或许我们每一个人，都是见证历史的一份子。
