引言：从蛋白质降解说起
在细胞这个复杂的生物工厂中，蛋白质的降解机制尤为关键。蛋白质降解不仅负责清除“废弃”蛋白，还通过调控蛋白质的半衰期来维持细胞的正常功能。这一切仰赖于一个重要标记——“降解子”（degron），即蛋白中隐藏的“自毁开关”。一旦暴露在特定条件下，降解子便会被E3泛素连接酶识别，引导蛋白质的降解。近年来，E3泛素连接酶在多种氧化应激响应中的角色逐渐得到揭示。尤其是在维持红氧平衡中，E3泛素连接酶通过降解调控多个关键转录因子。
BACH1作为一类抗氧化基因的转录抑制因子，正是红氧应激调控网络中的重要一环。来自美国华盛顿大学的ZHENG Ning实验室研究人员，首次揭示了BACH1蛋白的二级结构中隐含的两类“结构性降解子”。这些降解子在氧化应激条件下暴露，并分别被两种F盒蛋白FBXO22与FBXL17识别并引导降解。这项发现揭示了BACH1降解机制的多维特性，也为理解红氧应激调控的复杂性提供了新视角。
主要发现：BACH1降解的“双重保险”
FBXO22与FBXL17在BACH1稳定性中的互补作用
BACH1蛋白中包含两种结构性降解子，分别在不同的氧化条件下暴露，彼此互补。研究显示，FBXO22与FBXL17在BACH1稳定性中的作用并不冗余，而是针对不同的降解子具有独特的结合方式。FBXO22在正常情况下识别BACH1二聚体中的第一个降解子，而当BACH1的BTB结构域因氧化应激不稳定时，FBXL17会识别第二个降解子，并促使蛋白质单体化，为降解做好准备。氧化应激如何影响BACH1的降解子
BACH1作为抗氧化基因的转录抑制因子，通常与小MAF蛋白结合在抗氧化应答元件（ARE）上，抑制相关基因的表达。然而在氧化应激条件下，BACH1与染色质分离，其结构发生变化，导致第一个降解子暴露。这一过程由FBXO22识别并介导BACH1的降解；当FBXO22无法绑定时，BACH1的BTB结构域会进一步不稳定，这时第二个降解子暴露出来，由FBXL17识别并完成降解过程。这种机制使得BACH1在不同的氧化环境中均能被降解，从而维持红氧平衡。FBXO22与FBXL17的协同机制
当FBXO22因S-亚硝基化作用失去与BACH1的结合能力时，FBXL17会介入降解过程。这一发现揭示了BACH1降解机制中的多层次调控，为进一步探索细胞应对氧化应激的机制提供了参考。研究发现，FBXL17在BACH1单体形成的过程中起到关键作用，能够重构BTB结构域，使降解更为高效。
结论与展望：结构性降解子的意义
Zheng ning实验室的这一发现揭示了蛋白质降解信号的多维特性。通过研究BACH1蛋白在氧化应激下的降解途径，作者们展示了如何利用蛋白质的结构复杂性来达到精准降解。这一结果不仅为BACH1及其在红氧应激调控中的角色提供了新解释，也为未来开发针对性抗氧化剂和抗癌疗法提供了潜在的靶点。研究为其他涉及结构性降解子的蛋白质调控研究提供了范例，展示了蛋白质结构在特定条件下的动态变化如何影响细胞信号通路。
