Molecular Cell| 苏氨酸富集尾巴如何引发蛋白质凝聚

文摘   2024-11-04 22:30   新加坡  

引言:分子机器的卡壳与聚合之谜

     细胞内的分子机器——核糖体,负责将mRNA翻译成蛋白质。然而,mRNA损伤或受到环境压力(如活性氧、紫外线辐射等)攻击时,核糖体会在受损位置“卡壳”,从而导致“残缺”多肽片段堆积。这不仅浪费了宝贵的核糖体资源,还会在细胞中产生潜在的有毒聚合物。为应对此挑战,真核细胞进化出了“核糖体伴随质量控制(RQC)”机制,以通过拆分核糖体大、小亚基,释放被卡住的多肽,从而恢复翻译活动。然而,并非所有卡住的多肽都能被及时降解,部分则会通过延长的“CAT尾巴”(富含丙氨酸和苏氨酸)导致蛋白质聚合并干扰细胞的蛋白质稳态。

     为了揭开CAT尾巴如何引发蛋白质聚合的奥秘,新加坡南洋理工大学崔永俊(Young-Jun Choe)实验室等团队在最新研究中揭示了苏氨酸丰富的C末端扩展区是如何驱动多肽聚集的。该研究发表在《Molecular Cell》上,题为“Threonine-rich carboxyl-terminal extension drives aggregation of stalled polypeptides”(苏氨酸富集的羧基末端扩展驱动滞留多肽的聚合),为我们深入了解蛋白质聚合机制提供了新的视角。本文将从多角度分析该研究的发现和启示。


苏氨酸富集的C末端:聚合的种子

      该研究发现,带有CAT尾巴的滞留多肽如果未被核糖体伴随质量控制系统(RQC)降解,会形成一类顽固的洗涤剂不溶性聚合物。进一步研究表明,这些C末端富含苏氨酸的多肽片段不仅倾向于自身聚集,还具备“种子效应”,即能够吸引较短的、含苏氨酸较少的多肽一同聚集。这种跨多肽的聚集现象揭示了CAT尾巴的异质性如何通过苏氨酸介导的相互作用实现共聚。

分子伴侣的受限:细胞质中的“聚合陷阱”

     聚合体的形成不仅是简单的多肽累积,更是对细胞内蛋白质质量控制网络的挑战。研究表明,这些多聚苏氨酸结构具有高度的吸引力,能够“捕捉”细胞中的分子伴侣分子,这些伴侣分子本应帮助新生蛋白质正确折叠。伴侣分子一旦被聚合物困住,无法行使正常功能,蛋白质质量控制系统便受到干扰,激活细胞的热休克反应(HSR),引发细胞应激反应。这些现象进一步揭示了苏氨酸富集的CAT尾巴如何通过分子伴侣的限制影响细胞内的蛋白质稳态。

苏氨酸与丝氨酸:相似的结构,类似的聚合倾向

        该研究还发现,苏氨酸与丝氨酸两者共享类似的侧链结构,这使得它们在结构上相似,能够彼此“交叉播种”,即多聚苏氨酸可以诱导多聚丝氨酸的聚集。这种结构相似性进一步揭示了苏氨酸富集尾巴与丝氨酸聚合体的相互作用,为理解蛋白质低复杂性区域的聚合机制提供了新思路。


跨物种的聚合现象:从酵母到衰老的模型生物

       有趣的是,核糖体“卡壳”现象会随着年龄增长而增多,这一现象在模式生物酵母和秀丽隐杆线虫(C. elegans)中得到验证。随着年龄的增加,细胞中CAT尾巴推动的多肽聚集逐渐增加,超过RQC的处理能力,导致蛋白质稳态受到干扰。这项研究不仅解释了CAT尾巴如何在酵母中引发聚合,还暗示了其在其他生物体中的广泛作用,特别是在衰老过程中对细胞稳态的影响。


结论:苏氨酸尾巴的双面性

      崔永俊实验室的这项研究揭示了CAT尾巴中富含苏氨酸的片段如何成为细胞内顽固聚合物的驱动因素,并进一步干扰蛋白质稳态,增加细胞的应激反应。这项工作揭示了低复杂性区域在蛋白质聚合中的独特作用,为未来在蛋白质聚合疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病等)中的研究提供了新启示。同时,这些发现也加深了我们对蛋白质稳态和细胞质量控制系统的理解,为后续研究带来更多的启示。

文字写作:Weili Denyse Chang
责任编辑:er不er
文章编号:271
论文链接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00834-7

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