三十年前，BRCA1基因的发现为乳腺癌和其他癌症的遗传检测开创了先河，也引发了持续多年的专利之争，最终推动了个性化抗癌疗法的发展。
Nature杂志最近发表了一篇观点文章“Thirty years since the race to the BRCA1 gene (BRCA1基因的竞争已经过去了30年)”，Alan Ashworth在此回顾了这段研究历程的里程碑事件，探索了BRCA1基因发现以来对医学、法律及社会带来的深远影响。
早期的研究中，科学家们就怀疑乳腺癌的发病与家族遗传密切相关，但疾病的复杂性让初期研究步履维艰。直到1990年，研究人员才首次发现了影响乳腺癌遗传风险的关键基因区域，由此开启了一场为期四年的“基因竞赛”，目标是找出潜在的致癌基因。1994年，Miki等人首次在《科学》期刊上发表了一项突破性研究，描述了一个新发现的基因，这个基因中携带有害突变的高风险家庭成员患乳腺癌的几率显著增高。科学家们通过一项称为定位克隆的技术将BRCA1基因锁定在17号染色体的一个特定区域，这一技术利用基因与染色体位置的关联来确定目标基因，不需要预先了解基因的功能或结构。
最初，科学家们将BRCA1基因定位在了17号染色体的一个较大区域上，多支科研团队共同努力，通过逐步缩小区域并筛查候选基因，最终确定了一个长度为600kb的基因区段，并发现其中含有22个编码蛋白质的片段。Miki等人发现，该基因编码了一种由1863个氨基酸组成的蛋白质。在携带致病突变的家庭中，研究团队发现了不同类型的突变，其中以导致蛋白质提前终止的移码突变和终止密码子最为显著，进一步证实了BRCA1基因与乳腺癌之间的关联。
BRCA1基因和随后发现的BRCA2基因的鉴定立即引发了一场广泛的讨论：谁有权进行这些基因的突变检测？在BRCA基因被发现前，风险评估仅依赖家族史，难以区分家族中的基因突变携带者和非携带者。随着基因突变检测的引入，高风险人群能够通过基因检测确定是否携带BRCA突变，从而选择预防性切除乳腺或卵巢的手术，作为降低癌症风险的策略。事实证明，这种预防性手术在挽救生命方面效果显著。
与此同时，美国一家基因检测公司Myriad Genetics对BRCA1基因序列申请了专利，限制了其他机构对突变的检测权。这引发了关于人类基因组是否可以申请专利的广泛讨论。2013年，美国最高法院在分子病理学协会诉Myriad Genetics案中做出最终裁决，判定自然存在的基因序列不能成为知识产权。BRCA1和BRCA2基因被用作天然DNA序列的典型例子，从而终结了基因专利的争议。
尽管BRCA1的DNA序列早已被确定，但该基因编码的蛋白质功能仍然未解。1997年，科学家们发现BRCA1蛋白与一种名为RAD51的蛋白相互作用，而RAD51已被证明对DNA的精确重组至关重要。这一发现为研究BRCA1在DNA修复中的作用提供了线索。1999年，研究者进一步证实BRCA1在修复双链DNA断裂中起到关键作用，尤其是通过一种名为同源重组的高保真修复机制来维护基因组的完整性。研究表明，BRCA1和BRCA2突变携带者的癌症高发率在一定程度上源于DNA修复功能的缺陷，从而导致突变率增加。
对疾病相关基因的隔离和研究的主要推动力之一在于期望这些基因的信息能够揭示新的治疗途径。然而，作为抑癌基因，BRCA1和BRCA2在癌症发展中的作用是功能缺失，这意味着在肿瘤中恢复其活性似乎不可行。2005年，科学家们发现抑制另一种参与DNA修复的蛋白——称为多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）的酶——可以导致BRCA1或BRCA2功能缺失的癌细胞死亡。这一“合成致死”效应的发现开创了新的治疗思路。经过十多年的临床开发，2014年美国食品药品监督管理局批准PARP抑制剂用于治疗BRCA突变引起的卵巢癌，随后逐步扩展至乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌，2022年进一步被批准用于早期乳腺癌的治疗。
未来，BRCA基因的广泛筛查或将不再仅限于高风险家庭，而是可能扩展到无家族史的普通人群。尽管这一策略存在伦理、经济等方面的争议，但随着技术进步和风险评估的完善，普遍筛查的实施似乎指日可待。此外，通过特定的治疗干预甚至疫苗预防突变携带者的癌症发生，已成为积极探索的研究方向。尽管目前CRISPR等基因编辑技术尚未适用于BRCA突变修复，但未来也许会实现这一目标，彻底改变遗传性癌症的防治模式。
三十年过去了，从BRCA1基因的定位到分子机制的阐明，再到个性化治疗的出现，BRCA1基因的发现为癌症研究和治疗树立了一个典范。未来的科技进展或许会将当年不可想象的治疗手段变为现实，为人类对抗癌症带来新的希望。
