罕见病的成因长期以来被认为主要是罕见的基因突变，这些突变会严重干扰基因功能，对个体的生理系统和性状产生深远影响。然而，近期发表在《Nature》上的研究挑战了这一传统观念。英国伦敦大学国王学院的Huang Qin Qin及其团队发现，常见的基因变异也可能对罕见神经发育疾病的风险产生重要贡献。这一发现不仅丰富了我们对罕见病基因机制的理解，也为其诊断和治疗开辟了新的方向。
罕见病的遗传学拼图：稀有与常见变异的“共谋”
研究团队分析了超过1.1万名罕见神经发育疾病患者和约2.6万名健康个体的基因组数据，这些数据来源于“解码发育障碍研究”（DDD项目）和英国的“10万基因组计划”。结果表明，常见基因变异可以解释约10%的罕见病遗传风险。这种风险被量化为“多基因风险评分”，即综合数百万个基因变异对目标性状或疾病风险的加权总和。这种分析突破了以往认为罕见病主要由单基因突变引发的传统观点。
有趣的是，研究发现单基因病患者的多基因风险评分显著低于没有确诊单基因病的罕见病患者。这表明常见变异可能在更广泛的遗传风险中起到“推波助澜”的作用，而单基因突变则直接引发疾病。
父母遗传背景的双重影响
研究进一步揭示，父母的遗传背景在子代疾病风险中扮演了复杂的角色。例如，当父母一方携带更多破坏性罕见突变时，另一方的认知表现相关多基因评分通常较低。这种现象支持了一种假设：较高的认知能力可能为大脑提供了一种“韧性”，帮助缓解遗传或环境对神经发育的不利影响。
此外，研究还发现，未被传递给子代的父母基因变异可能通过家庭环境或教养方式间接影响子代的疾病风险。这种间接效应突出表明，罕见病的遗传影响可能远超直接遗传本身的范畴。
神经发育与精神疾病的基因交集
更令人瞩目的是，研究揭示了罕见神经发育疾病与精神疾病之间的复杂遗传联系。通过校正认知表现和教育水平的遗传效应，研究证实了罕见神经发育疾病与精神分裂症的中等遗传相关性。而对于注意力缺陷多动障碍（ADHD），这种相关性在校正后却消失了。此外，研究还指出，厌食症和双相情感障碍可能存在一定的神经发育遗传基础。这些发现为临床认识和诊断提供了新的视角。
新的基因诊断前景
黄教授团队的研究强调，常见和罕见基因变异的共同作用需要被纳入未来的基因研究和医学诊断中。研究也呼吁引入更先进的长读长测序技术，以捕获现有技术难以检测的DNA重复序列突变。这不仅有望为更多未确诊的罕见病患者提供明确的遗传学解释，还可能推动多基因评分成为医疗遗传学中的重要工具。
结语：稀有的未来，不再罕见
这项研究不仅是罕见病遗传学研究的里程碑，也为患者和家庭带来了希望。常见变异不再是罕见病的“局外人”，它们与稀有突变共同塑造了疾病风险的遗传画卷。这种“稀有与常见的对弈”也为精准医学时代的到来注入了新的动力。未来，如何利用这一知识优化罕见病的诊断和治疗，值得我们共同期待。
