前言
小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的肺癌类型，其特点是生长迅速、转移早、预后较差1。尽管近年来免疫治疗在SCLC领域取得了一定的突破1，但临床效果依然不甚理想，尤其是在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，免疫治疗后的耐药和进展问题严重影响患者生存，探索行之有效的后线治疗策略成为改善SCLC患者生存状况的重点之一。为此，医脉通特邀内蒙古自治区人民医院李文新教授对当前SCLC免疫耐药机制，以及后线治疗策略进行汇总整理，以飨读者。
李文新 教授
内蒙古自治区人民医院 肿瘤内科主任 主任医师 硕士生导师
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会副主任委员
中国南方肿瘤协作组常务委员
中华全科医师学会全国贲门癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国医师协会结直肠癌肿瘤专业委员会腹膜肿瘤专业委员会（学组）委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肺癌学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
中国肺癌专业委员会会员
北京整合医学学会副主委
内蒙古自治区劳动能力鉴定委员会
SCLC的免疫耐药机制与肿瘤微环境
SCLC免疫治疗的探索之路并不平坦。在将免疫治疗应用于SCLC的早期尝试中，有不少研究均没有获得令人满意的结果。因此，有学者推断，在SCLC患者中可能存在免疫治疗的原发性/获得性耐药机制。主要包括以下一些假设：
1.“冷”环境导致的PD-L1缺失2
在SCLC的肿瘤微环境（TME）中，常常存在一种“冷”环境。这种环境的特征是免疫细胞浸润不足，且肿瘤细胞表面PD-1受体表达的水平较低。PD-1是肿瘤细胞用以抑制T细胞活性的关键分子，PD-1受体的缺乏意味着存在其它的免疫逃逸机制，也使得PD-(L)1抑制剂缺乏相应的作用靶点。
2.T细胞的受限与耗竭2
小细胞肺癌的肿瘤细胞普遍表现出主要组织相容性复合体-I（MHC-I）的低表达。通常情况下，肿瘤细胞通过MHC-I表面向效应T细胞呈递肿瘤抗原，启动抗肿瘤适应性免疫的杀伤，MHC-I下调被普遍认为是癌症免疫逃逸的机制之一。在SCLC中，由于MHC-I表达减少或缺失，导致SCLC中总T细胞浸润较少，效应细胞/总T细胞的比例低于NSCLC。此外，还有研究表明在MHC-I类表达缺失的肿瘤区域缺乏CD8+ T细胞。SCLC在免疫治疗中的低反应率可能与此有关。除此之外，与其他实体瘤不同的是，一些研究发现SCLC的预后与CD8+T细胞的浸润之间并没有显著关联，并且能够观察到在治疗过种中T细胞数量降低。这种T细胞的耗竭可能也与SCLC的免疫耐药有关。
3.PI3K/AKT通路的激活3
2022年发表在Clinical Cancer Research上的一篇研究认为PI3K/AKT通路的激活是SCLC获得性免疫耐药的重要机制之一。研究者在一线治疗进展后的ES-SCLC患者中发现，其获得性突变在PI3K/AKT这一通路中高度富集，并通过下游一系列效应物介导了肿瘤细胞的增殖。
免疫耐药后进展的策略探索
即使免疫治疗近年来在SCLC领域取得了重要突破，但不论是免疫治疗还是传统化疗，SCLC的一线耐药被认为几乎不可避免1。研究者们正在探索多种可能的治疗策略，以期改善患者的预后。这些策略不仅限于继续免疫治疗，还包括联合其他治疗手段。
1.免疫治疗再挑战的可能性
在某些情况下，继续使用免疫治疗可能会重新激活T细胞的反应，可能在一定程度上提高患者的生存率，尤其是对于那些初始对免疫治疗有反应的患者，因此即使一线免疫治疗期间出现进展，仍可以考虑继续使用免疫治疗。在今年的WCLC大会上，山东大学齐鲁医院和山东省肿瘤医院的研究者发表了一项研究4，探索了97例接受一线免疫化疗后进展的ES-SCLC患者免疫治疗再挑战的结局。研究结果显示，有68例（70.1%）患者接受了免疫治疗再挑战（±局部放疗、抗血管生成治疗），相比二线化疗（±局部放疗、抗血管生成治疗）组的二线PFS时间略长（4.2 vs 3.2个月）。
2.联合放疗
放疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，同时被认为可以改善TME，通过诱导肿瘤细胞的死亡和释放肿瘤抗原，促进T细胞的活化，为免疫治疗提供一个“热”环境2，因此在后线治疗方案中联合局部放疗，尤其是局部放疗后尝试免疫治疗再挑战，成为目前临床常见的探索方案之一。但此前的一些I/II期研究并没有取得非常一致的结论，目前仍有许多II/III期研究正在进一步探索2。
3.联合其它靶点抗体
在免疫耐药的后线治疗策略中，一些研究尝试联合除PD-(L)1以外的其它免疫检查点抑制剂，或者联合抗血管生成药物来改善生存获益。使用联合使用不同靶点的抗体可能产生协同效应，增强PD-(L)1免疫治疗的效果。在这一领域，既往进行过的探索主要包括以下一些联合方案：
CTLA-4：CTLA-4是肿瘤免疫逃逸机制的另一重要检查点，自然成为联合方案的备选尝试之一。同样在今年WCLC大会上公布的一项研究显示，在9例既往接受免疫治疗并出现进展的受试者中，纳武利尤单抗（1mg/kg q3w）和伊匹木单抗（3mg/kg，q3w）使1例患者达到PR，2例患者实现SD（DCR 33%及以上）。通过对患者基线和治疗中的肿瘤样本进行多重定量免疫荧光（mQIF）测定，显示患者治疗第4周时CD8+ T细胞和CD4+ 辅助T细胞的数量都相比基线有所增加5。
VEGF/VEGFR：抗血管生成类药物可以抑制肿瘤的血管生成，也有研究表明，抗生血管生成治疗可以改善肿瘤微环境，从而增强免疫细胞的作用，提高免疫治疗的效果。浙江省肿瘤医院、台州市肿瘤医院的研究者近期发表了一项研究6，该研究纳入了121名一线治疗后进展的ES-SCLC患者，43名患者接受了免疫治疗联合安罗替尼。其中有21例患者此前接受过免疫治疗，这21名患者的中位PFS为4.0个月，中位OS为7.0个月，与此前未接受过免疫治疗的患者亚组没有显著统计学差异。
图1 接受过/未接受过免疫治疗患者的PFS与OS曲线6
4.其它联合疗法
作为一款经常“跨界”的药物，降糖药物二甲双胍近年来在一些基础研究中显示出抗肿瘤效果7。韩国学者报告的一项病例中显示7，二甲双胍联合纳武利尤单抗克服了一位64岁女性患者的获得性免疫耐药。在二线纳武利尤单抗（3mg/kg，q2w）联合局部放疗进展后，研究者在纳武利尤单抗基础上加入了剂量递增的二甲双胍，最终剂量保持在2000mg/d。治疗2个月后，患者实现部分缓解（PR），并且在后续6个月的治疗中维持这一效果。当然，目前关于二甲双胍在SCLC患者中的应用报道还非常少，未来还需要进一步的研究进行验证。
小结
小细胞肺癌的免疫耐药是一个复杂且多因素驱动的过程。针对原发性和获得性耐药的不同机制，采取综合性的治疗策略，可能是改善患者预后的关键。未来的研究应聚焦于深入了解SCLC的肿瘤微环境特征，探索新的治疗靶点和组合方案，以期提高免疫治疗的有效性。同时，加强对患者个体化治疗的探索，开发精准医疗方案，将是未来提高SCLC治疗效果的重要方向。
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审批号：CN-147449
有效期：15/12/2024
编辑：Adipocyte
审校：Adipocyte
排版：Squid
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