前言
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗领域极速发展，尤其是辅助靶向治疗研究层出不穷，引发了早期辅助治疗领域的革新。如今，一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）埃克替尼辅助治疗2年用于完全切除的II-IIIA期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC、三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗3年用于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC已成为国内指南推荐及适应症获批的术后治疗方法。随着对EGFR-TKI辅助治疗的进一步探索，明确辅助治疗的最佳持续用药时间对于长期疾病管理至关重要。本文将深入探讨EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC辅助治疗中的最佳治疗时长，以期进一步优化辅助治疗管理，为临床实践带来更多启发与思考。
疗效奠基，延长EGFR-TKI辅助
治疗时间或将改善生存获益
随着精准时代的快速发展，EGFR-TKI辅助治疗为完全切除的EGFR突变NSCLC患者带来了更多的临床获益。一代EGFR-TKI率先展开辅助治疗探索，III期RADIANT研究探索了厄洛替尼对比安慰剂用于IB-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗，EGFR突变亚组分析显示，无病生存期（DFS）显著改善（HR=0.61，P＜0.001）。然而，DFS曲线在厄洛替尼辅助治疗2年停药后开始汇聚，48个月时两组DFS率已无差异[1]。III期EVIDENCE研究将治疗时长设置为2年，探索了埃克替尼对比辅助化疗用于完全切除的II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的有效性。该研究虽证实了埃克替尼辅助治疗DFS可显著获益（DFS HR=0.36，95%CI 0.24–0.55，P＜0.001），但其总生存期（OS）数据尚不成熟，且在全分析集中，OS HR为0.91（95%CI 0.42-1.94）[2]。既往探索辅助靶向治疗研究RADIANT、SELECT等均提示，在一代EGFR-TKI如厄洛替尼、埃克替尼2年辅助治疗停药后治疗效果均有所减缓，停药后1年内往往会再次出现复发风险上升[3]，延长辅助治疗时间可能是提高生存率的关键。
图1. 既往辅助靶向研究显示：TKI停药后的治疗效果均有所减缓
鉴于此，三代EGFR-TKI在进行辅助治疗探索时将治疗时长设置为3年，以期优化长期获益。III期ADAURA研究探索了奥希替尼对比安慰剂用于完全切除的IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC患者的有效性，主要终点为II-IIIA期患者的DFS，关键次要终点包括总人群（IB-IIIA期）的DFS、2年/3年/4年/5年DFS率、OS、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）。结果证实奥希替尼辅助治疗3年可同时取得DFS和OS双重获益。在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%，OS HR为0.49（95.03% CI 0.34-0.70，P＜0.001），死亡风险显著下降51%[4]。ADAURA研究提示，三代EGFR-TKI辅助治疗3年是目前切实有效并能够显著延长生存的辅助治疗方案。
图2. ADAURA研究：IB-IIIA期人群OS结果
安全性与生活质量是辅助靶向治疗
长期用药的重要考虑因素
ADAURA研究已证实，三代EGFR-TKI辅助治疗3年使EGFR突变（Ex19del/L858R）早中期NSCLC在完全切除术后获得长期生存成为可能。在此期间，应对其不良反应的出现及早识别和积极管理，以保障EGFR-TKI辅助治疗能够持续长期应用是使其能够实现生存获益的基础。ADAURA研究长期随访结果显示，奥希替尼组患者首次不良事件（AE）发生时间集中在开始治疗后的0-12个月，在12个月后首次出现不良反应的比例较低，仅为1%（vs. 安慰剂4%），且奥希替尼辅助治疗期间出现的大多数不良反应均较轻微，最常见的不良事件（AE）包括腹泻（47%）、甲沟炎（27%）、皮肤干燥（25%），临床易管理[4,5]。此外，与基线相比，奥希替尼组和安慰剂组中大多数患者的HRQoL保持稳定或有所改善长达3年以上，且两组间变化模式相似，无显著差异，提示奥希替尼辅助治疗并未影响患者的生活质量[5]。
今年ELCC大会报道了国产三代EGFR-TKI阿美替尼在辅助治疗领域的最新进展，即阿美替尼辅助治疗6个月至3年在IA2-IIIA期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者中的疗效与安全性。中位随访19.2个月的安全性结果显示，35.9%的患者发生治疗相关不良事件，以皮疹(17.2%)、腹泻(5.5%)、肝功能异常(6.2%)、口腔溃疡(5.8%)最为常见，长期安全性有待于进一步随访[6]。
总体而言，三代EGFR-TKI的长期安全性和耐受性良好，HRQoL指标总体上与安慰剂相似，这表明该疗法的获益不仅局限于生存结局，还为三代EGFR-TKI辅助治疗3年的安全性和生活质量分析提供了额外的证据，进一步支持三代EGFR-TKI辅助治疗3年在EGFR突变NSCLC完全切除后的实际可行性。
标志物再证，MRD指导
EGFR-TKI辅助治疗
在长期EGFR-TKI辅助治疗下，还需进行密切监测、积极管理，从而尽早发现肿瘤的复发、转移并及时处理。微小残留病灶（MRD）作为一种能够早于传统监测方法评估疾病进展的划时代生物标志物，可以在分子层面上通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来评估体内的肿瘤残余状态，在预测早期NSCLC患者术后疾病复发、指导辅助治疗用药方面已初露锋芒[7]。
今年WCLC大会上公布了EVIDENCE研究MRD分析结果，其中探索了埃克替尼治疗组与辅助化疗组患者的MRD阳性率动态变化，研究发现，对于landmark MRD阴性患者，埃克替尼组患者2年后检测的MRD阳性率有明显上升趋势，该时间点正好对应埃克替尼2年的停药时间，可能预示着部分患者进行辅助靶向治疗采用2年的治疗时长并不足够[8]。
图3. EVIDENCE研究：MRD分析结果
今年ASCO大会上也公布了ADAURA研究MRD分析结果，研究显示，奥希替尼组80%的基线MRD阳性患者经奥希替尼辅助治疗后转为MRD阴性，但安慰剂组无此现象，提示了奥希替尼辅助治疗可通过清除MRD实现DFS获益，且在3年的奥希替尼治疗期间和治疗后，大多数患者能够维持无病生存且MRD阴性状态，再次证实了EGFR-TKI辅助治疗3年的必要性。本次分析还发现大多MRD阳性发生于奥希替尼辅助治疗结束后，尤其是结束后12个月内，提示部分患者可能需要进一步延长辅助治疗周期[9]。但基于现有的循证医学证据，三代EGFR-TKI辅助治疗3年已成为完全切除的EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC的标准治疗方案。对于EGFR-TKI是否还需3年以上或更长时间的辅助治疗，目前还无法回答，期待未来有更多研究能进一步优化辅助靶向治疗策略及管理，为早中期可切除NSCLC患者带来更多临床获益。
参考文献：
1. Kelly Karen, Altorki Nasser K, Eberhardt Wilfried E E, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol, 2015, 33: 4007-14.
2. He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.
3. Search and Destroy? Invited Discussant LBA47 and LBA48. 2022 ESMO.
4. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
5. John T, Grohé C, Goldman JW, et al. Three-Year Safety, Tolerability, and Health-Related Quality of Life Outcomes of Adjuvant Osimertinib in Patients With Resected Stage IB to IIIA EGFR-Mutated NSCLC: Updated Analysis From the Phase 3 ADAURA Trial. J Thorac Oncol. 2023 Sep;18(9):1209-1221.
6. Q. Zhang, S. Huang, Y. Yang, et al. Adjuvant aumolertinib for resected EGFR-mutated stage IA2-IIIA non-small cell lung cancer: Updated results from a multiple-center real-world experience. 2024 ELCC. Abstract 126P
7. Pantel K, Alix-Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jul;16(7):409-424.
8. Fei Zhou, et al. MRD predicts clinical outcomes of patients with early-stage EGFR-mutant NSCLC: a post-hoc biomarker analysis of EVIDENCE. 2024 WCLC. Abstract MA15.04
9. Tom John, Christian Grohe, Jonathan W. et al. Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO Annual Meeting. Abstract #8005.
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审批编号：CN-146538，过期时间：2024-12-31
