小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、高度恶性的肺神经内分泌肿瘤，整体5年总生存（OS）率不足7%，是现代肿瘤学实践中的一大劲敌。与近年来创新治疗手段频出、治疗希望倍增的非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC的治疗手段十分有限，几十年来治疗进展缓慢。随着免疫时代的到来，SCLC的治疗方式发生了革命性变化，免疫联合化疗一跃成为SCLC一线治疗的标准疗法，为患者带来生存曙光。医脉通特邀大庆市人民医院武辉宇教授解析SCLC的疾病特点及其免疫学特征，畅谈免疫治疗在SCLC中的发展。
“举步维艰”的小细胞肺癌
据统计，全球每年新增约25万例SCLC患者，导致至少20万人死亡。由于SCLC与大量吸烟密切相关，其全球发病率基本反映了不同时期的吸烟习惯，大约滞后30年。随着公共卫生措施的实施，如禁烟和戒烟计划的推广、香烟成分的改变以及职业危害的减少，自20世纪80年代末以来，SCLC发病率一直在稳步下降。尽管过去几十年中SCLC发病率有所下降，但患者的OS率仍然极低，5年生存率不足7%。根据疾病发展进程，小细胞肺癌可以分成局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）两个阶段，三分之二的SCLC患者在初诊时已处于广泛期，预后极差[1]。
SCLC是一种具有独特生物学特性的神经内分泌肿瘤，这些特性在很大程度上决定了其临床表现和治疗反应。SCLC以其快速增殖而闻名，这一特征使得肿瘤能在短期内迅速增长。由于传统化疗和放疗主要针对活跃分裂的细胞，因此SCLC对这些治疗手段初始反应良好。然而，这也意味着肿瘤可能迅速发展并产生耐药。此外，SCLC极易发生转移，常在确诊时已发生远处转移，肿瘤细胞通过血液和淋巴系统扩散到身体其他部位，如肝脏、骨骼和脑部，这种早期转移特性是SCLC预后不良的主要原因之一。此外，不同于具有众多可深入研究驱动基因的NSCLC，SCLC尚无合适的治疗靶点，精准治疗之路较为艰难。这些独特的生物学特性导致SCLC的治疗手段十分有限，新药研发举步维艰[1,2]。
免疫学特征：小细胞肺癌的出路
SCLC独特的免疫学特征及其免疫微环境为治疗策略的开发提供了新的契机。SCLC的肿瘤微环境被认为是免疫抑制性的，这意味着它能够抑制免疫应答，从而促进肿瘤的生长和进展。这种免疫抑制微环境主要由肿瘤浸润免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），以及免疫抑制分子如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）所构成。这些细胞和分子能够抑制T细胞的活化和增殖，从而阻止免疫系统清除肿瘤细胞[2,3]。
此外，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）特别是CD8+细胞毒性T细胞，是免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的关键。然而，在SCLC中，这些TILs的数量和功能往往受到抑制，导致肿瘤免疫逃逸。并且SCLC中的TILs可能表现出耗竭现象，即由于长期暴露于高负荷的肿瘤抗原和免疫抑制信号下，导致T细胞功能下降。PD-L1是一种在肿瘤细胞表面表达的蛋白，能够与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的活性。在SCLC中，PD-L1的表达可能与肿瘤的免疫微环境和患者的临床结果相关[2,3]。
随着对SCLC免疫微环境的进一步理解，SCLC的治疗策略探索迎来了新的契机。SCLC的免疫学特征和免疫病理学研究揭示了肿瘤与免疫系统之间复杂的相互作用，这为开发新的免疫治疗策略提供了科学基础，为攻坚SCLC提供了有力支撑。
免疫治疗小细胞肺癌的攻坚之旅
30年来，ES-SCLC的一线治疗一直未有较大突破。化疗是ES-SCLC一线治疗的基石，以顺铂和依托泊苷为基础的化疗方案是ES-SCLC的标准一线治疗，能够快速控制症状并延长生存期[4]。然而，SCLC对初始化疗的高度敏感性往往伴随着快速耐药，导致疾病进展。随着医学研究的不断进展，免疫治疗的出现打破了这一僵局，SCLC的一线治疗策略也从单一的化疗发展到了包括免疫治疗在内的多元化治疗模式。
以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，可通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性，已在ES-SCLC一线治疗中显示出显著生存获益，为这部分患者带来了全新生机。CASPIAN研究探索了度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂4周期后度伐利尤单抗维持治疗相比一线标准化疗在既往未经治疗的ES-SCLC患者中的疗效，并已证实可显著提升患者的OS（中位OS：12.9个月 vs 10.5个月；HR=0.75）及3年OS率（3年OS率：17.6% vs 5.8%）[5]。另一项IMpower133研究探索了阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂4周期后阿替利珠单抗维持治疗相比安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效，结果显示阿替利珠单抗联合化疗也可显著改善OS获益（中位OS：12.3个月 vs 10.3个月；HR=0.76）[6]。这两项关键研究奠定了免疫治疗联合化疗作为广泛期SCLC一线标准治疗的地位。
图1 CASPIAN研究：度伐利尤单抗+化疗 vs 化疗
图2 IMpower133研究：阿替利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗
虽然ES-SCLC已取得了不可否认的进展，但免疫治疗在ES-SCLC中同样面临着诸多挑战。如何预测和选择最有可能从免疫治疗中获益的患者人群，如何管理免疫相关不良事件，以及免疫治疗的长期获益和耐药性问题等都是未来研究需要解决的关键问题。总的来说，SCLC的一线治疗策略正在不断优化，化疗和免疫治疗的联合使用，以及新药物和新模式的开发，为SCLC患者提供了更多的治疗选择和更好的生存希望。未来的研究还需进一步探索这些治疗手段的最佳组合和使用顺序，以及开发更精准的生物标志物来指导个体化治疗。随着对SCLC生物学和治疗反应的深入了解，我们期待能够实现更有效的疾病控制，最终改善SCLC患者的预后。
参考文献：
[1] Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin 2023;73:620652.
[2] Petty WJ, Paz-Ares L. Emerging Strategies for the Treatment of Small Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2023 Mar 1;9(3):419-429.
[3] Khan R, Coleman N. Challenges and opportunities in the immunotherapy era: balancing expectations with hope in small-cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024 May 17;16:17588359241249627.
[4] 中国临床肿瘤学会(CSCO). 非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)
[5] Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65.
[6] Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.
武辉宇 教授
大庆市人民医院 肿瘤一科主任 副主任医师 医学硕士
中华医学会肿瘤分会委员
中华医学会青年肿瘤分会委员
中华医学会北京肿瘤分会乳腺分会委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年委员会委员
黑龙江省中西医结合学会乳腺病分会常委
黑龙江省中西医结合医学会肿瘤分会委员
黑龙江省慢性病管理学会肺癌专业委员会常委
黑龙江省慢性病学会肿瘤热疗委员会委员
黑龙江省健康产业协会放射治疗专业委员会常委
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤精准医疗专业委员会委员
大庆市医学会肿瘤分会委员
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