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微小残留病灶（MRD)，一种被认为可能提前发现肿瘤复发的生物标志物。尽管已经在血液恶性肿瘤中广泛应用，但在实体瘤中却刚刚起步不久。造成这一区别的原因，是因为MRD的检测方法主要依靠液体活检，相比癌细胞大量存在于血液循环中的血液恶性肿瘤，在实体瘤中检测MRD对技术的要求更高。尽管相关技术、标准还不成熟，但近两年MRD的热度可谓火爆。简而言之，这是一种“战未来”的技术，并不只是用来监测复发可能，还与一种癌症治疗的新理念——“进化博弈论”有关。在“精准治疗”概念还没诞生的时代，肿瘤医学专家们一直被一个问题困扰。为什么和其他疾病领域相比，抗肿瘤药物的治疗有效率总是不理想？事实上，那时候治疗癌症的药物有效率普遍只有20%左右，5个患了同一种癌症的病人，可能只有其中一个人用了药能起到效果。同一种病，同一种药，疗效却天差地别，到底是哪里出了问题呢？除非——他们患上的其实是不同的癌症。后来，随着基因检测等手段的发展，医学专家们给癌症增加了一个分类标准——分子分型，“精准医学”的概念也逐渐被接受。原来，一种癌症就是一大类疾病，甚至，一个肿瘤病灶里的癌细胞也各不相同。要知道，仅仅1cm³的肿瘤就包含了超过10亿个细胞，这些不同族群的癌细胞足够组成一个庞大的“社会”。不同的癌细胞族群之间也存在竞争的关系，强势的族群会限制弱势族群的发展。我们使用的抗肿瘤药物往往是“枪打出头鸟”，针对强势族群快速消灭它们，表现在疗效上就是肿瘤迅速出现了缓解。然而，在肿瘤的内部，那些原本被强势族群打压的弱势族群，却在一次又一次的打击中幸存下来，还因祸得福，获得了更大的生存空间。医学专家们把肿瘤的这种特性称为“异质性”，而癌细胞在抗癌药物的“选择”压力下出现的耐药，则是一种“进化”过程。你知道吗？恐龙其实从未被灭绝。陨石降临后，仍然有一部分体积小的恐龙幸存下来，并逐渐演化成了今天的鸟类——“龙”与“凤”本是一家。之所以提这个，是因为当中暗藏了某种隐喻：陨石之于恐龙，就像抗癌药物之于癌细胞。长期以来，肿瘤领域的临床实践一直由最大耐受剂量（MTD）的概念主导，也就是在人体能够承受的范围内尽可能加大药物的剂量和种类。当我们使用最大耐受剂量来治愈癌症，就是企图用“陨石”灭绝身体内的癌细胞。然而，陨石没能真正灭绝恐龙，巨无霸们虽然被消灭了，但体积小的恐龙——现在的鸟类，却最终遍布了整个地球。同样的，“最大耐受剂量”策略也没能真正治愈晚期癌症。人类对于一个物种如何灭绝的想象，可能是完全错误的。然而，在人类看不见的地方，真正的物种灭绝却无时无刻不在发生。于是，在部分医学专家们意识到这一点后，一种运用了“进化博弈论”思维的癌症治疗新理念和范式悄然萌芽，它们被称为——适应性用药和灭绝疗法。而MRD检测则是实现这一新理念的“前置技能点”。20世纪初期，农业中杀虫剂的使用是以农作物所能承受的最大剂量为标准的，目的是尽可能将害虫赶尽杀绝。然而，具有抗药性的害虫不断出现，新的杀虫剂也不断被研发，人类和害虫的战争进入了类似“军备竞赛”的模式。后来，“虫害综合防治”的概念被提出。人们开始意识到，高剂量的农药虽然带来了最佳的短期效果，但也促进了害虫抗药性的出现，长期来看并不是最佳的选择。将时间尺度拉长后，虫害防治的目标应该是将害虫种群控制在一定的范围内，尽管无法完全消除对农作物的损害，但也减少了抗药性的发生。这个在农业中发生的故事，可以帮助我们更好地理解“适应性用药”的理念。以非小细胞肺的EGFR靶向治疗为例，目前已经出现了第三代靶向药物，治疗策略仍然是足量持续用药，直到肿瘤发生进展。从进化博弈论的角度来看，这样的做法其实是放弃了作为“棋手”的主动权。而适应性用药，就是使治疗的应用循环与患者特异性肿瘤内进化动力学同步，从而抑制抗性细胞的增殖并延长对治疗的响应。具体来说，在使用一段时间药物后，可以通过MRD检测评估患者体内的肿瘤负荷，对于合适的患者给予“药物假期”，也就是停药一段时间。这么做的目的，是将药物敏感的癌细胞维持在一定水平，既不产生躯体症状，同时也限制了抗性细胞的增殖。图片来源：Gatenby RA, Brown JS. Integrating evolutionary dynamics into cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov;17(11):675-686. doi: 10.1038/s41571-020-0411-1. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32699310.理论上，如果MRD检测能够提供足够精确、实时的信息，适应性用药就能延缓耐药的发生，同时减轻患者治疗的负担。生物学领域有一个概念叫做“灭绝旋涡”，说的是曾经广泛存在的生物种群数量下降到一定程度时，遗传、灾害等因素就会相互促进，如同旋涡一样把小种群卷进灭绝的深渊。二，导致族群灭绝的因素往往是接连出现的，如果只是其中某一个因素，都不足以导致灭绝的发生。“灭绝疗法”的概念，正是在一线治疗后肿瘤取得缓解，抗性癌细胞族群仍比较脆弱时，积极施加针对抗性癌细胞的治疗，从而将其卷入灭绝旋涡。而MRD检测在灭绝疗法中的作用，一方面是定性，了解抗性癌细胞的性质，以采取针对性治疗；另一方面是定量，评估身体内肿瘤的负荷。目前，灭绝疗法仍然处在理论阶段。如果硬要举一个例子，那么它类似于目前儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方式。儿童急性淋巴细胞白血病的治疗往往分为多个步骤，在诱导化疗结束后立即使用多种不同的药物进行一系列的后续治疗，包括早期强化治疗、缓解后巩固治疗、延迟强化治疗等。图片来源：Gatenby RA, Brown JS. Integrating evolutionary dynamics into cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov;17(11):675-686. doi: 10.1038/s41571-020-0411-1. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32699310.这已经非常接近灭绝疗法的理念，并且，目前在急性淋巴细胞白血病中，MRD检测已经作为危险度分层的标准之一。作为一个在实体瘤中还比较新颖的概念，微小残留病灶（MRD）还有很多的不确定。实体瘤中无论是MRD的定义、检测标准，都缺乏统一的共识，相关研究数据仍待进一步积累。但是，可以预见的未来，MRD或许可以作为一把开启癌症治疗新范式的钥匙。肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体瘤患者有没有必要进行MRD检测呢？目前只能说，需要视具体情况而定。想做MRD检测，既要有靠谱的开展相关业务的检测机构，也需要医生能够对检测结果进行解读，无论缺了哪一块都是不行的。当然，检测费用也是一大问题。相信随着相关标准的建立，以及检测技术的进步和普及，实体瘤中MRD检测能够真正普惠广泛肿瘤患者。
参考文献：
[1] Gatenby RA, Brown JS. Integrating
evolutionary dynamics into cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020
Nov;17(11):675-686. doi: 10.1038/s41571-020-0411-1. Epub 2020 Jul 22. PMID:
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Gatenby RA. Optimizing Cancer Treatment Using Game Theory: A Review. JAMA
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30098166; PMCID: PMC6947530.
作者：良医汇小编
责编：BXY
图源：网络
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