肺癌术后直接吃靶向药还是复发后再吃?到底该不该进行积极的术后辅助治疗?

健康   2024-11-04 20:23   上海  

现在肺癌的预后评估,已经不仅仅是看TNM分期这么简单了。

而是在分期的基础上结合影像、病理、基因乃至手术进行综合评估。

针对其中的高危患者,尤其是在携带强力驱动基因的情况下,开展积极的术后辅助靶向治疗,是一个非常重要的保护策略。

不过,很多人对靶向治疗是抗拒的。

除了恐惧靶向治疗的副作用以外,还会担心过早地应用靶向治疗会引发药物耐药,导致真正需要的时候无药可用。

前几天问诊时,我就收到了一个来自患者的灵魂拷问:

术后直接靶向治疗和复发以后再上靶向药,效果到底有什么区别?


术后辅助治疗的逻辑

首先需要了解,为什么要上术后辅助治疗。

 Q1:为什么要上术后辅助治疗?

因为肺癌的侵袭性比较强,单靠手术难以获得满意的治疗效果,存在较大的复发风险,所以需要采取术后辅助治疗来降低复发风险,提高远期效果。

 Q2:为什么要先上术后辅助治疗,而不是等复发以后再上?

因为对于可手术的肺癌患者来说,实现长治久安的最重要保障,是通过手术最大程度地移除肿瘤细胞。

所以,多年以来,为了更彻底地移除肿瘤细胞,我们开发了围术期治疗办法,包括了术前治疗和术后治疗。
术前治疗的目的,是为了缩小肿瘤,把原来不能做/不适合做的患者,转变成可以做的状态。
而术后治疗的目的,是为了进一步巩固手术效果,进一步杀死那些单纯通过手术刀不能移除的、散布在血液系统中的呈游离状态的肿瘤细胞,进而巩固手术效果。
所以,从这方面来看,围术期治疗模式的开发,原本就是围绕手术进行的,是对手术疗效的进一步提升,两者是互相依存、互相增敏的作用。
针对真正高风险的患者,只做系统治疗,不做手术的效果不好;但只做手术,不配合系统治疗,效果同样不好。

术后化疗 vs 术后靶向

在传统的治疗模式下,针对早期肺癌是不做术后化疗的。
因为化疗对更加活跃的细胞杀伤性更强,而早期肺癌尚处于襁褓阶段,本身性质就不活跃。
此外,化疗依赖血液系统发挥作用,而很多早期肺癌血管尚未得到有效形成,因此化疗药的内渗也相对乏力。
2008年发表在Journal of Clinical Oncology上的一篇文章,把过去针对肺癌术后化疗的数据做了一个汇总分析,发现即便是针对进展期肺癌,开展术后辅助化疗,也仅仅是把5年生存率提高了5.4%。

所以,一直以来,针对早期肺癌是不打化疗的,因为打了也没效果。

2020年,复旦大学肿瘤医院胸外科团队探讨了化疗对磨玻璃肺癌的治疗意义。

为了达到这个目的,作者设置了近乎苛刻的入组条件:

1.所有患者在合并肺部磨玻璃结节的同时,也罹患其他恶性肿瘤,并鉴于该恶性肿瘤的分期考虑,接受了化疗;

2.患者在化疗前后,均接受针对肺部的CT检查;

3.所有肺部磨玻璃结节均接受手术治疗,并确诊为肺腺癌;

4.肺部磨玻璃结节对化疗的反应性,基于影像和病理的具体评估。

最终,在洋洋洒洒的资料库中,作者筛选得到44个符合入组标准的患者,总共携带55枚可评估的磨玻璃肺腺癌。

最终的影像学评估结果:所有磨玻璃结节要么保持不变,要么扩大。

在病理学评估上,同样没有观察到针对化疗出现的治疗后反应。

结论也是非常简单,和标题一样。

"ground-glass opacity-feature lung adenocarinoma has no response to chemotherapy"

磨玻璃肺腺癌对化疗不会产生治疗反应。

而靶向治疗是不同于传统化疗的。
一方面,靶向治疗针对携带特定基因突变的肿瘤细胞,是小分子靶向药,其渗透能力远远强过传统化疗药物。
在面对血脑屏障的天然壁垒下,传统化疗药无法内渗颅内,但是靶向药却可以轻松突破,发挥作用。
另一方面,靶向药对肿瘤细胞的杀灭,不依赖于其活跃程度,而是只要携带敏感突变的靶基因,就会被攻击、消灭。
以上两点,大大保障了靶向药在早期肺癌群体中的有效性。
有研究发现,针对多发磨玻璃结节患者,在切除主病灶并检测发现EGFR突变的前提下,通过口服靶向药,也有一定概率可以消除掉残余的磨玻璃肺癌。当然,此观点正确与否,目前在学界还存在争议。
所以,术后靶向治疗和术后化疗的区别在哪里?
术后化疗,在早期肺癌有效性较差,而术后靶向治疗,在早期肺癌一样有效果。

术后靶向 vs 复发靶向

结合前文,先上靶向的目的,就是最大程度提高手术效果,降低术后复发率,最终提高总生存。

简单理解,先上靶向的好处是,在延长第一段无疾病生存时间的同时,进一步延长总生存期。

相关的循证医学证据很多,简单罗列几个:

1. 延长无疾病生存时间:

针对IB期患者开展的CORIN研究中,术后口服埃克替尼相比对照组,实现了更好的无疾病生存时间。

分析发现,相比对照组,术后口服埃克替尼有效降低复发风险达80%。

2. 延长总生存时间:

今年刚发布的ICTAN研究中,研究者针对II-IIIA期患者,开展术后化疗并续贯埃克替尼辅助治疗,发现相比单纯的化疗可以实现更加长久的总生存时间。

针对IB-IIIA期患者开展的ADAURA研究也显示,术后积极的奥希替尼治疗,可以显著改善总体患者的总生存率。

此外,2023年9月发表于柳叶刀子刊<EClinicalMedicine>上的研究中,研究者发现,即便是I期肺癌小细胞肺癌,在有效筛选识别风险的前提下,针对其中的高危人群开展积极术后辅助靶向治疗,也可以带来更好的疾病控制率和总生存率。

所以,先上靶向药有优势。

说到这里,有朋友可能会说:这里比较的是一线治疗模式,并没有对二线治疗模式进行分门别类。

就是,在刚开始没上靶向治疗的那个亚组人群中,会不会有相当一部分患者,后面也没上靶向治疗呢?

我的理解是,每个人的生命都很珍贵,现在大家都知道靶向治疗效果很好了,那在可以尝试的情况下,都会尽可能争取尝试。

你会这么做,他们也同样会这么做。

如果有一部分没有做到,那就是受限于很多客观条件的限制,而这样的限制,在每个群体当中,应该也是均衡存在的。

刚开始直接吃靶向药的,也有因为各种不良反应没吃几天就自己停掉的;

刚开始没吃靶向药的,也有因为各种原因,最终依然没吃上的。

各种情况和可能性,都是均衡存在的。

并不是所有问题都需要数据来证明,有些靠常理就可以了。


靶向到底如何决策?

也许有人会问:靶向药如果这么好,那么只要浸润并且携带了驱动基因,就都可以上了?

这倒也未必。

一方面,还是引用这个研究的数据,发现针对中/低危I期肺癌,额外的术后靶向治疗并不能带来更好的治疗效果。

为什么?

因为中/低危早期肺癌,效果本就已经非常好,可以提高的效果空间并不大,即便加上靶向,提升也不明显。

这就像补课,给差生补课,可以从60分提到80分,但是给已经拿了95分的优等生补课,效果就不明显了。

与此同时,过度使用靶向药可能会带来耐药风险。

我之前跟大家聊过,影响靶向治疗有效使用时间的,是基因特点、干预模式和肿瘤负荷。

所以,对每个患者而言,在基因特点、肿瘤负荷已经基本确定的情况下,某种特定的干预模式可使用的最大时长,或许是在冥冥之中已经基本确定。

就像每个人的血条一样:前面用多了,后面剩下的的也就少了。

所以,术后靶向药一定要仔细评估后再决定要不要用,过分滥用不好,但过分保守也不行。

回到最初的问题:肺癌术后靶向药,是选择术后直接吃,还是复发以后吃?

有风险的,术后直接吃,勇于拔刀才能最大程度地击溃敌人。

很安全的,术后不要吃,好铁用在刀刃上,留着子弹,等敌人靠近了再打。


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