一文读懂DNA甲基化

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，涉及胞嘧啶第五位碳原子的甲基化（5mC），在调节染色质结构和基因表达中起关键作用。主要发生在胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸位点，哺乳动物中大部分CpG位点会被甲基化，尤其在异染色质区域和基因间区域，而基因启动子区域的CpG岛通常保持非甲基化状态。

关键概念

• DNA甲基化类型：包括N6-甲基腺嘌呤（6mA）、N4-甲基胞嘧啶（4mC）和C5-甲基胞嘧啶（5mC）。在真核生物中，5mC是主要类型。
• CpG岛：长度300～3000bp，GC含量丰富的区域，多位于基因的启动子和5'端非翻译区，通常处于非甲基化状态。

DNA甲基化的功能

DNA甲基化在哺乳动物胚胎发育、细胞分化、基因组印记、X染色体失活及维持基因组稳定性等方面起关键作用。异常的DNA甲基化水平和模式与多种人类疾病，包括癌症和发育性疾病有关。

DNA甲基化与细胞记忆机制

• 转录因子和染色质构象是决定基因表达的重要因素。
• DNA甲基化作为一种稳定的表观遗传修饰，是细胞记忆机制的重要组成部分。
• 甲基化模式可能通过半保留方式在细胞分裂时得以维持。

DNA甲基化模式的建立和维持

DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMT）催化，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体。存在从头甲基化和维持性甲基化两种模式。

DNA甲基转移酶

• DNMT1：主要负责维持性甲基化。
• DNMT2/TRDMT1：tRNA甲基转移酶活性，不参与DNA甲基化。
• DNMT3A和DNMT3B：主要负责从头甲基化。
• DNMT3C：仅存在于鼠科动物，对小鼠发育非必需，但影响生殖细胞。

DNA甲基转移酶的主要辅助因子

• DNMT3L：无酶活性，增强DNMT3A和DNMT3B的催化活性。
• UHRF1：与DNMT1的功能密切相关，协助维持性甲基化。

DNA甲基化在基因表达调控中的作用

启动子甲基化对基因转录的抑制机制

• 干扰转录因子结合：CpG甲基化影响转录因子与其识别序列的结合。
• 招募转录阻遏物：5mC结合蛋白（MBP）通过招募蛋白复合物实现DNA甲基化的生物学效应。

基因体DNA甲基化的作用

与启动子甲基化相反，基因体甲基化与基因表达通常呈正相关，可能有助于防止非正常转录物的产生。

DNA甲基化在哺乳动物中的主要功能

胚胎发育和细胞分化

DNA甲基化在胚胎植入前后阶段呈现动态变化，对原肠胚形成和细胞分化至关重要。

基因组印记

印记基因是单等位表达的基因，DNA甲基化印记经历建立、维持和清除三个阶段。

X染色体失活

雌性动物中一条X染色体失去活性，DNA甲基化与X染色体失活密切相关。

维持基因组稳定性

DNA甲基化抑制转座元件，维持基因组稳定性。

DNA甲基化与疾病

发育性疾病

与DNA甲基化有关的基因突变可导致人类发育性疾病。

癌症

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