癌症的进展涉及多个步骤，其中肿瘤细胞获得了一系列功能性能力，即所谓的“癌症标志”。这些标志包括持续的增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、获得复制不朽性、诱导或获取血管生成、激活侵袭和转移、细胞代谢的失调以及避免免疫破坏。近年来，研究揭示了神经系统与癌症之间的复杂联系，这种联系不仅包括肿瘤对神经系统功能的影响，还包括神经系统对肿瘤微环境（TME）的调节作用。
神经活动促进增殖信号
在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，如胶质母细胞瘤，神经活动通过旁分泌因子如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经配对素-3（NLGN3）促进肿瘤细胞增殖。这些因子不仅作为有丝分裂原，还促进神经元与肿瘤细胞之间的突触形成，从而通过电化学信号促进肿瘤细胞增殖和生长。《Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment》一文中详细讨论了这一过程。
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神经活动在抵抗细胞死亡中的作用
在前列腺癌中，交感神经的肾上腺素信号通过前列腺基质细胞上的β2和β3肾上腺素受体促进肿瘤发生。在NF1相关的视神经胶质瘤模型中，通过减少视觉刺激来降低视神经活动，可以预防肿瘤的形成，表明神经活动在肿瘤维持中的作用。《Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment》中探讨了这一发现。
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神经活动刺激侵袭和转移
在胰腺癌中，神经内分泌和导管腺癌的自分泌活动诱导了谷氨酸转运体的上调，从而激活了同一癌细胞中的NMDAR，影响增殖和侵袭。在乳腺癌脑转移中，NMDAR信号促进了肿瘤细胞的侵袭和脑转移。《Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis》一文中，研究者发现感觉神经分泌的神经肽P（SP）显著促进了乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。
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神经活动促进肿瘤促进性炎症
在NF1相关的低级别胶质瘤中，微胶质细胞和骨髓来源的髓样细胞分泌的CCL5促进了肿瘤生长，这种分泌依赖于肿瘤浸润的CD8+淋巴细胞的旁分泌信号。神经元在TME中分泌的中区因子刺激了CD8+淋巴细胞的招募和激活，进而诱导了CCL5的表达，触发了癌细胞周期和抑制凋亡细胞死亡。《Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment》中讨论了这一机制。
癌症细胞中的神经调节回路
除了肿瘤神经支配对癌症标志的影响外，另一个维度是多种癌症细胞中表达的神经信号和调节回路的激活。这些包括神经营养因子和神经递质的自分泌/旁分泌信号，这些信号通过与神经支配的“前馈”交换，促进了癌症的增殖和血管生成。《Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis》一文中，研究者发现乳腺癌细胞可以利用神经信号通路实现骨到脑膜的转移。
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癌症标志的概念框架已被广泛接受，并在癌症研究中发挥了重要作用。越来越多的证据表明，神经系统与癌症之间的联系在癌症的发展和进展中扮演着重要角色。这种联系不仅涉及肿瘤对神经系统功能的影响，也包括神经系统对肿瘤微环境的调节作用。未来的研究可能会揭示肿瘤神经支配和癌症细胞中神经信号的共选择如何调节更多的癌症标志能力，以及这些机制在人类癌症中的普遍性和作用。这些发现为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，可能对癌症治疗产生重大影响。参考文献
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