癌症与发育程序
肿瘤发生：肿瘤发生过程中，癌细胞状态的变异性和可塑性与发育程序有关。 单细胞分析：通过单细胞转录组分析，发现癌细胞群体内存在不同的细胞状态，这些状态在不同癌症类型中具有共性。
肿瘤的复杂性
肿瘤组成：肿瘤由多种细胞类型组成，每个细胞处于不同的状态，形成了复杂的微环境。 RNA测序技术：单细胞RNA测序技术揭示了癌细胞和微环境细胞的转录组异质性。 基因模块：癌细胞状态的差异表达基因模块与特定功能相关，这些模块可以共同表达以实现一系列表型特性。
细胞状态的复发、共用和可塑性
复发性：相同癌症类型的不同肿瘤间，甚至不同癌症类型间，存在基因模块的复发。 共用性：这些复发的基因模块不仅在癌症中表达，也与正常生理和组织稳态中诱导的基因模块共享。 可塑性：癌细胞可以通过细胞可塑性在不同状态间转换，这种转换在肿瘤进化中发挥作用。
顶部）基于小鼠胚胎发育的单细胞转录组图谱和针对胰腺、肺、皮肤、大脑、肌肉和血液谱系的特定组织综述，简化了细胞类型的发育谱系。底部）综合了7种癌症类型中检测到的癌细胞状态。为了生成这张图，我们首先整理了每种癌症类型的单细胞转录组图谱：胰腺导管腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、急性髓系白血病和横纹肌肉瘤。其次，我们整理了与细胞身份相关的已鉴定的癌细胞状态列表，并排除了与生物学过程（如细胞周期和应激）相关的那些。最后，我们根据发育图谱排列了癌细胞状态。箭头表示证据支持的细胞状态转换。星号表示假定的细胞起源。发育细胞类型和癌细胞状态按癌症类型着色。
癌细胞状态与发育图谱的对应关系
发育层次结构：特定癌症类型中的癌细胞状态与细胞起源的发育层次结构相关。 黑色素瘤：黑色素瘤中的癌细胞状态与皮肤发育中相邻的细胞状态相对应，反映了癌细胞状态与发育图谱的直接联系。
发育约束模型
模型假设：癌细胞群体沿着发育图谱穿越，生成异质性的细胞状态集合，这些状态的相互作用支撑了肿瘤的行为。 状态转换限制：该模型限制了细胞状态转换，仅发生在发育图谱中直接相关的状态下，强调了细胞起源在确定肿瘤细胞状态异质性中的重要性。
分子编码的发育约束
染色质重塑：发育约束可能涉及细胞状态转换所需的染色质重塑，这对于胚胎发育和细胞分化至关重要。 表观遗传调控：癌变的癌细胞可能通过重新连接其染色质状态，以允许细胞状态的双向转换，涉及表观遗传调控因子和染色质重塑器。
发育约束模型与其他模型的关系
去分化模型：与癌症作为一种去分化过程的观点相比，发育约束模型强调了癌细胞也可能假设与细胞起源不同的更分化状态。 癌症干细胞模型：与癌症干细胞模型相比，发育约束模型强调了癌细胞状态的双向转换和异质性，而不是简单的层次结构。
发育约束模型的预测和局限性
空间组织：预测癌细胞状态可能被用于大规模的空间组织，以实现肿瘤的生理需求，类似于发育生物学中的细胞命运分配。 药物耐受性：关系可能揭示药物耐受性的机制，直接影响患者结果。 局限性：模型没有描述癌细胞状态在发育图谱上可能行进的程度，需要进一步研究。
