全球抗生素耐药性快速增长已成为严重的公共卫生威胁，每年导致约127万人死亡，并与超过500万例死亡相关。据估计，到2050年，耐药性可能每年导致1000万人死亡。这一危机与抗生素滥用、农业中广泛使用抗生素以及新型抗生素开发不足密切相关。传统抗生素的疗效下降，使得寻找有效的替代策略变得至关重要。
抗菌肽(AMPs) 是一类由短链氨基酸组成的广谱抗菌分子，是哺乳动物、真菌和植物先天免疫系统的重要组成部分。它们具有与传统抗生素不同的独特杀菌机制，例如通过破坏细菌膜或干扰细胞内过程起作用。AMPs 的优势包括快速杀菌能力、低细菌耐药性、对肠道微生物群的影响较小，以及良好的热稳定性和水溶性。此外，AMPs 还具有免疫调节特性，进一步增强了其作为新型抗菌药物开发的吸引力。近年来，多种 AMP 已进入临床试验，并取得了显著的抗耐药性细菌感染效果。
这篇文章主要围绕抗菌肽（AMPs）对抗多重耐药（MDR）细菌的机制、实际应用及其面临的挑战展开，内容涵盖AMP的分类、作用机制、临床应用进展以及细菌的耐药策略。
AMP的分类与特点
AMPs根据来源、结构和功能被划分为多个类别。它们可以来源于哺乳动物、植物、两栖动物、昆虫以及微生物。结构上，AMPs可以呈现α螺旋、β折叠、混合结构或无规则卷曲。功能上，AMPs显示出广谱抗菌活性，包括抗细菌、抗真菌、抗病毒等特性。AMPs的两亲性和正电荷特性使其能够与细菌膜发生强烈相互作用，形成孔洞或破坏膜完整性，从而杀死细菌。此外，AMPs通常具有免疫调节作用，增强宿主防御能力。
AMP的作用机制
文章详细描述了AMPs通过直接和间接机制杀死细菌的多种模式。在膜水平，AMPs通过静电作用与细菌膜结合，采用桶箍模型、环状孔模型、地毯模型或聚集模型等破坏膜完整性。此外，AMPs还可以进入细胞，干扰DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制关键酶的活性，甚至阻断细胞壁合成。AMPs还能够分解细菌的生物膜，通过下调群体感应基因或直接破坏生物膜结构，显著增强传统抗生素的效果。
临床应用进展与潜力
AMPs在临床应用中表现出巨大潜力，部分已获FDA批准用于治疗耐药性细菌感染，如达托霉素（daptomycin）和万古霉素（vancomycin）衍生物。这些肽类药物针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等具有显著疗效。同时，新型AMPs，如Plectasin和IDR-1，显示出对革兰氏阳性和阴性细菌的广谱活性，并且通过免疫调节机制降低了耐药性风险。此外，AMPs与传统抗生素的联合应用也显现出良好的协同效应，进一步扩大了其临床使用范围。
细菌的耐药策略
尽管AMPs对细菌表现出强效杀菌活性，但细菌也进化出了多种耐药策略，包括通过蛋白酶降解AMP、改变细胞壁和膜的电荷、生成胞外多糖胶囊以屏蔽AMP、激活外排泵将AMP排出，以及形成生物膜以物理屏障方式保护细菌。这些策略显著降低了AMPs的疗效，提出了进一步优化AMP设计的需求。
改进AMP性能的方法
为克服细菌的耐药性，文章提出了多种优化AMP的方法，包括通过氨基酸序列改造提升AMP的正电荷和两亲性，以及采用纳米颗粒或细胞穿透肽作为递送载体提高AMP的稳定性和生物利用度。此外，将AMP与传统抗生素或其他化学物质联合使用，可以通过协同作用进一步降低细菌耐药性，并增强其抗生物膜能力。
未来发展方向与意义
文章强调了AMPs作为抗多重耐药细菌感染的重要工具，其独特的作用机制为开发新型抗菌药物提供了宝贵的思路。然而，AMPs在高盐浓度和血清环境中的稳定性，以及生产成本等问题仍需解决。未来的研究方向包括进一步优化AMP结构，提高其稳定性与抗菌效能，同时探索AMP在治疗复杂感染（如生物膜相关感染）中的应用潜力。
