Nature：病毒衍生的酶能够破坏细胞膜结构

文摘 2024-10-23 08:06 瑞士

原文献信息：Fujimoto, K. et al. An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease. Nature 632, 174–181 (2024).

摘要

在异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后，肠道微生物群的变化在急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发病机制中起着关键作用。然而，目前尚未建立有效且安全的解决肠道菌群失调的方法。肠道内的致病菌肠道粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的扩增与菌群失调相关，已被证明是aGVHD的风险因素。本文分析了allo-HCT患者的肠道微生物群，发现粪肠球菌通过形成生物膜在肠道中逃避免疫系统的清除并增殖，而不是通过获取耐药基因。我们从粪便样本中分离出带有细胞溶素的高致病性粪肠球菌，并通过分析细菌的全基因组测序数据，鉴定出一种来自粪肠球菌特异性噬菌体的抗粪肠球菌酶。该抗菌酶在体外和体内对粪肠球菌的生物膜表现出裂解活性。此外，在定植了粪肠球菌或以肠球菌占主导地位的患者粪便样本的aGVHD诱导的无菌小鼠中，经过治疗后，肠道中的带有细胞溶素的粪肠球菌水平下降，与对照组相比，生存率显著提高。因此，针对形成生物膜且难以用现有抗生素清除的致病性粪肠球菌，给予噬菌体衍生的抗菌酶可能为预防aGVHD提供一种新的方法。

研究结果：

我们分析了46位接受allo-HCT治疗的患者的肠道微生物群，发现肠球菌占主导地位。肠球菌是一种会产生乳酸的球形细菌。通常情况下，粪肠球菌和屎肠球菌共生于人体肠道内。我们从粪便样本中分离出了粪肠球菌，它能够产生溶血素，一种能破坏人体红细胞的毒素。在allo-HCT期间，抗生素、抗癌药物和全身放疗引发了肠道微生物群的异常。

粪肠球菌能够通过使用生物膜在恶劣的肠道环境中繁殖。生物膜是由细菌在繁殖过程中产生的物质覆盖的细菌膜状聚集体，这些生物膜保护细菌免受药物和宿主免疫反应的攻击。高毒力的粪肠球菌通过形成生物膜避免被清除，并能够在肠道中繁殖。

我们认为，高毒力的粪肠球菌株是与aGVHD发病机制相关的条件致病菌，因此清除它应有助于抑制疾病。然而，现有的抗生素难以杀死隐藏在生物膜中的细菌。因此，我们转而使用噬菌体——感染细菌的病毒。噬菌体通过将自身基因组注入细菌体内来感染细菌，并在其中繁殖。繁殖中的噬菌体使受感染的细菌产生内溶素，这是一种溶解细菌膜的酶，从而让噬菌体可以从细菌中释放出来。

一些内溶素被认为可以溶解生物膜，因此正在被视为潜在的抗菌剂。通过基因组分析，我们识别出了一个来源于粪肠球菌特异性噬菌体的内溶素。值得注意的是，这种内溶素不仅可以溶解粪肠球菌，还能溶解其生物膜。在感染了高毒力粪肠球菌的小鼠中，骨髓移植诱发了aGVHD，但给予内溶素后，小鼠的存活率大大提高了。

文中图表：

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0ODU0MTMwOA==&mid=2247490236&idx=1&sn=25ec80ecc86fd0eae8b3de44933ff789

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