Nature Microbiology:系统发现细菌毒素的抗细菌和抗真菌活性

文摘   2024-11-29 09:02   瑞士  
微生物毒素是细菌在竞争中进化出的重要工具,通过作用于DNA、细胞膜等关键成分杀死或抑制其他微生物,从而改变微生物群落的组成。多态性毒素因其模块化结构和多样化作用机制而备受关注,具有通过多种分泌系统传递毒性并对不同目标产生影响的能力。然而,目前对多态性毒素的研究仍存在显著不足,尤其是在系统发现新型毒素及其免疫机制方面。
本研究旨在通过开发计算方法系统筛选微生物基因组中的新型多态性毒素及其伴随的免疫基因,解析其在细菌间竞争和生态系统中的作用机制。这不仅有助于深入了解微生物生态学,还为抗菌和抗真菌药物开发提供了重要的理论基础,特别是在抗生素耐药性日益普遍的背景下。

1. 新型多态性毒素的发现:开发了一种计算框架,系统筛选了来自105,438个微生物基因组的多态性毒素候选基因,识别出217个潜在毒素结构域。从中筛选并验证了9种新型毒素C端结构域,这些毒素对细菌(如大肠杆菌)和真菌(如酿酒酵母)表现出强毒性。这些毒素存在于多种微生物门类中,包括许多病原菌(如铜绿假单胞菌、沙门氏菌和肺炎克雷伯菌)。

2. 毒素的功能与作用机制

  • 毒素的杀伤机制:部分毒素(如PT1和PT7)具有DNA内切酶活性,通过降解宿主DNA实现毒性作用。某些毒素(如PT4和PT9)通过攻击细胞膜导致目标细胞膜完整性丧失。毒素(如PT2和PT6)通过抑制细胞分裂或破坏细胞壁导致细胞形态异常。
  • 毒素的靶向特异性:毒素表现出针对不同目标(细菌或真菌)的选择性,并显示出对特定病原体的高效杀伤力。

3. 免疫基因的发现与功能:发现了5种新型伴随免疫基因,这些基因能保护毒素产生的宿主细胞免受自我毒害。实验表明免疫蛋白与毒素形成复合物,通过遮盖毒素的催化位点阻止其毒性作用。

4. 抗菌和抗真菌活性:毒素对革兰氏阳性细菌和多种致病真菌表现出强效杀伤作用。某些毒素(如PT4和PT9)显示出对人类病原真菌的高效杀伤能力,但对无脊椎动物和哺乳动物细胞无毒性。毒素在细菌-真菌竞争中发挥重要生态作用。例如,一些毒素能够显著抑制植物病原真菌(如尖孢镰刀菌)的菌丝生长和孢子萌发。

5. 毒素的三维结构解析:通过三维结构解析(包括晶体结构和AlphaFold预测),揭示了毒素的独特蛋白折叠和催化位点。解析了PT1和PT7的催化活性位点,并证明这些毒素是通过与金属离子(如Mg²⁺)结合实现核酸酶活性的。

6. 生态学和进化意义:毒素在各种生态系统(如水生环境、植物相关生态系统和宿主相关环境)中广泛存在,并对微生物群落的动态平衡产生深远影响。毒素通常通过III型、V型或VI型分泌系统传递,其靶向多样性可能由分泌系统的适应性调控。

7. 潜在应用毒素的选择性和高效杀伤作用为开发新型抗生素提供了可能,特别是在抗生素耐药性问题日益严重的背景下。毒素的核酸酶活性为基因编辑技术和其他生物技术应用提供了新的工具。

主要结论

本研究显著扩展了对多态性毒素的认知,揭示了其多样化的功能机制及其在微生物生态系统中的重要作用。毒素不仅在细菌间竞争中具有关键性,还在抗真菌和抗菌领域展示了应用潜力。研究表明,这些毒素是高度特化的分子工具,其在微生物生态和生物技术应用中的价值有待进一步探索。


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