细菌在结肠癌的发展中扮演着重要角色，特别是通过损害宿主DNA并引发特定癌基因突变的方式。Jans及其同事《自然》杂志上发表了一项研究，揭示了细菌黏附宿主细胞的机制，为识别致癌细菌及提出预防策略提供了新视角。
相关文献：Jans, M., Kolata, M., Blancke, G. et al. Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature 635, 472–480 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08135-z
大肠杆菌是肠道中最常见的细菌之一，其中某些菌株能够产生名为大肠杆菌素的分子，这种分子对人类DNA具有损害作用。研究表明，在结肠肿瘤或前驱病变患者中，这些产生大肠杆菌素的大肠杆菌菌株的检测频率高于健康个体。每八个结肠肿瘤中就有一个曾暴露于大肠杆菌素，且这种暴露与疾病的更早发病有关。然而，并非所有产生大肠杆菌素的大肠杆菌菌株在诱发突变方面的潜力都相同。例如，益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）菌株导致的DNA损伤明显少于其他产生大肠杆菌素的菌株。
Jans及其同事的研究聚焦于细菌与小鼠结肠表面细胞的结合机制，特别是细菌黏附蛋白FimH和FmlH的作用。他们发现，尽管EcN菌株和一种与人类结肠癌相关的大肠杆菌菌株（11G5）产生的大肠杆菌素水平相似，但两者的FimH蛋白仅有三个氨基酸的差异，却导致了截然不同的结果。11G5菌株能够牢固地附着在结肠细胞上，甚至侵入结肠的细胞和底层组织，而EcN菌株则主要粘附于保护结肠表面的粘液层。与EcN菌株相比，11G5菌株在小鼠中引发了显著增加的DNA损伤和癌症发展。
通过体外实验，研究人员进一步验证了11G5菌株FimH三氨基酸变体的关键作用。他们发现，11G5菌株的FimH变体显著增强了宿主细胞的附着能力及基因毒性，而EcN菌株的FimH变体则没有这种作用。此外，研究还展示了人体细胞上与两种黏附蛋白结合的靶结构的分布情况，这些靶结构在肠道特定细胞类型中呈现有趣的富集现象。
在确定FimH黏附是大肠杆菌素介导的基因毒性作用的前提条件后，研究人员测试了一种已获临床批准的FimH抑制剂sibofimloc。结果显示，用这种化合物治疗可以阻断11G5菌株的黏附和基因毒性活性，从而显著减少小鼠中的肿瘤形成。这一发现为未来的临床研究提供了方向，即探索sibofimloc或其他针对细菌黏附的化合物，用于干扰依赖黏附的基因毒性细菌的作用。
然而，要设计针对不同人群的靶向预防策略，还需要深入了解细菌基因毒性作用在人群中的具体时间和环境。研究人员发现，在他们的小鼠模型中，仅由单一基因毒性大肠杆菌菌株定植并不足以强烈诱导肿瘤形成，而由复杂的肠道微生物群落定植则显著增强了这些细菌的促癌效应。这一现象提示我们，大肠杆菌与其他肠道微生物的相互作用可能对其致癌效应产生重要影响。
此外，癌症中细菌基因毒性的研究不应仅限于大肠杆菌。在患有炎症性肠病的个体中，大量细菌物种能够通过各种小分子和酶损害DNA。因此，阐明这些细菌和基因毒素如何遵循相似的宿主细胞附着原则，对于全面应对细菌驱动的突变问题至关重要。
从临床相关性来看，这项研究是评估益生菌EcN菌株基因毒性风险的关键一步。由于EcN菌株黏附蛋白中仅三个氨基酸残基的差异与其基因毒性活性的大幅降低有关，研究人员指出，EcN菌株可能通过突变或来自其他细菌的水平基因转移获得危险的黏附变体，从而大幅提高任何大肠杆菌素产生菌株的基因毒性。
随着肠道微生物与癌症之间联系的研究不断深入，癌症基因组分析、微生物学和流行病学数据的整合将有助于进一步弥合知识鸿沟，并推动在益生菌安全评估和靶向肠道微生物预防癌症方面的临床发展。未来，通过深入研究细菌与宿主细胞的相互作用机制，以及开发针对细菌黏附等关键环节的干预策略，我们有望为预防和治疗结肠癌等细菌相关癌症提供新的思路和手段。
