Nature Microbiology：单细胞成像揭示结核分枝杆菌的线性与异质性生长

文摘 2024-11-18 08:15 瑞士

原文献信息：Chung, E. S.; Kar, P.; Kamkaew, M.; Amir, A.; Aldridge, B. B. Single-cell imaging of the mycobacterium tuberculosis cell cycle reveals linear and heterogenous growth. Nat Microbiol 2024.

摘要：

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）的异质性生长被认为是抗生素治疗困难的部分原因。尽管病原菌调控生长的能力对于维持稳态、毒力及药物反应至关重要，但关于Mtb的单细胞生长和细胞周期行为的研究仍然有限。在本研究中，我们结合时间推移的单细胞成像与数学建模，观察到Mtb存在不对称生长以及细胞大小、分裂时间和延长速度的异质性。与结核分枝杆菌的近缘菌种耻垢分枝杆菌（M. smegmatis）不同，Mtb的生长不仅从旧极开始，也可从新极或双极启动。大多数生物在单细胞水平上呈指数生长，而Mtb采用线性生长模式。这些数据表明，Mtb的生长行为与模式菌显著不同，阐明了其异质性生长的机制，并暗示其生长调控可能与其他细菌存在差异。

主要内容：

结核分枝杆菌生长与细胞周期时序的单细胞分析

我们通过活细胞成像实验，观察到细胞大小及生长速率与总体测量一致。通过追踪细胞系谱和DNA复制活性荧光信号，我们发现Mtb与M. smegmatis的细胞周期阶段比例不同。

结核分枝杆菌生长特性的异质性

我们将其与M. smegmatis在多个生长参数上进行了比较，发现Mtb在分裂长度和分裂时间上的异质性高于M. smegmatis，而与M. bovis Bacillus Calmette–Guérin（BCG）相比，Mtb的分裂间时间异质性也更高。

生长特性与极性年龄无关

M. smegmatis中的生长和分裂不对称导致生长特性上的决定性异质性。例如，加速细胞比交替细胞更长、延伸得更多且延伸得更快。我们推测加速细胞和交替细胞之间的生长特征差异在Mtb中会被放大。相反，我们发现它们的行为没有显著差异，除了细胞大小的轻微差异，但这一差异在考虑批次效应后不再显著。

结核分枝杆菌分裂不对称性的可变性

结果显示，Mtb的分裂不对称性分布比M. smegmatis更窄，但变异程度仍高于E. coli，表明Mtb的生长异质性较少表现为系统性的不对称性。

Mtb 生长呈轻微不对称性

我们对Mtb进行了时间序列成像实验，并使用数学模型分析了其生长不对称性。结果显示，Mtb的生长呈轻微不对称性，旧极的生长多于新极，生长不对称性分布集中在0.54附近，表明在较大比例的Mtb中，旧极的生长占主导。

Mtb 单细胞生长模式呈线性

我们Mtb的生长率随年龄下降，而延伸速度保持恒定，表明Mtb呈线性生长模式。该模式在非缓冲介质、酸性及中性环境下均得到验证，与M. smegmatis的生长特性有所不同。

极性生长可由单极或双极开始

我们的实验显示，结核分枝杆菌（Mtb）的极性生长模式多样化，约一半细胞两个极点同时开始生长，另一半细胞旧极或新极单独首先生长。这种多样性协同作用，总体上使Mtb呈线性生长模式。

文中图表：

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0ODU0MTMwOA==&mid=2247491630&idx=1&sn=b1736f7a80261006ede3abd0d371a756

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