时空月速览 | 294篇文章，追踪发育/再生/演化/疾病/技术前沿研究（2024年10月）

Advanced Science; IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202402421

文章概要：

① 在生物学研究中，蛋白质磷酸化被视为调节疾病表型的关键因素，也是药物开发的重要靶点。为了深入理解磷酸化在细胞信号传导中的作用，科学家们面临着巨大的挑战，这主要是由于磷酸化位点的低可检测性、低丰度以及复杂的化学计量比。为了克服这些难题，研究人员开发了一种创新的策略，即芯片直接免疫分析（Chip-DIA）。这一策略结合了基于微流控的磷酸蛋白质组芯片（iPhosChip）与数据非依赖采集质谱（DIA-MS），为从纳米尺度到单细胞水平的磷酸蛋白质组分析提供了超灵敏的工具。

② Chip-DIA策略的核心在于iPhosChip的应用。这款芯片作为一个一体化的平台，能够高效地执行细胞捕获、成像以及整个磷酸蛋白质组的工作流程。通过高度简化和多重化的操作方式，iPhosChip显著提升了磷酸肽的检测效率。与此同时，结合与样品大小相当的基于库的DIA-MS策略，Chip-DIA实现了从微量细胞中提取大量磷酸肽的超高灵敏度。这一技术突破使得研究人员能够首次揭示肺癌中的单细胞磷酸蛋白质组图谱，包括药物靶点和基础磷酸化介导的网络。

③ 除了提高磷酸肽的检测灵敏度外，Chip-DIA还具有广泛的应用前景。其模块设计和功能化的灵活性使得这一技术可以适应其他翻译后修饰（PTM）组学的研究。通过探索失调的PTM景观，Chip-DIA有望为精准肿瘤学的治疗策略提供指导。此外，这一技术还在患者源性细胞的研究中发挥了重要作用，揭示了耐药细胞中的异质细胞骨架重塑和角蛋白特征，为混合谱系腺癌-鳞状细胞癌亚型的分类以及晚期患者的替代靶向治疗提供了新的思路。

Nature Biotechnology; IF: 33.100; DOI: 10.1038/s41587-024-02447-1

文章概要：

① 当前，分析染色质结构的方法在面对异质组织时面临诸多挑战，难以进行大规模应用。为了解决这一问题，科研人员引入了液滴Hi-C技术。该技术借助商业化的微流控装置，能够在微小的液滴中实现对单细胞染色质构象的高通量分析。这一创新使得在复杂组织环境中研究染色质结构成为可能。

② 利用液滴Hi-C技术，科研人员已经成功绘制了小鼠大脑皮层的染色质结构图，并深入分析了主要皮层细胞类型中的基因调控程序。此外，该技术还被应用于检测人脑胶质瘤、结直肠癌和血液癌细胞中的拷贝数变异、结构变异以及染色体外DNA。通过这一技术，科研人员能够揭示出治疗过程中克隆动态和其他致癌事件，为癌症研究提供了新的视角。

③ 为了进一步提高液滴Hi-C技术的实用性，科研人员对其进行了优化，使其能够同时对单细胞的染色质结构和转录组进行联合分析。这一改进使得科研人员能够更深入地探索正常组织和肿瘤中染色质结构与基因表达之间的复杂联系。液滴Hi-C技术的出现不仅填补了异质组织染色质分析中的空白，还极大地推动了基因调控领域的研究进展。

Cell Research; IF: 28.100; DOI: 10.1038/s41422-024-01034-y

文章概要：

① 在生物科学领域，解析不同生物体中的通用基因调控机制被视为一项极具潜力的研究。这项研究不仅能够深化我们对基本生命过程的理解，还能够为临床应用提供有力支持。然而，传统的研究范式存在一定的局限性，主要侧重于对单个模式生物的研究，缺乏跨物种、多细胞类型的整合。因此，如何突破这一瓶颈，成为科学家们亟待解决的问题。

② 随着技术的不断进步，单细胞测序和深度学习技术的突破为这一问题的解决带来了新的希望。一位研究人员通过构建包含超过1.2亿个人类和小鼠单细胞转录组的大规模数据集，成功地为后续研究奠定了坚实的基础。在此基础上，他进一步开发了一个名为GeneCompass的知识驱动型跨物种基础模型。该模型在预训练阶段有效地整合了四种类型的先验生物学知识，以自监督的方式显著提升了对基因调控机制的理解。

③ GeneCompass模型在多个下游任务中的表现十分出色，不仅在单个物种的多种应用中超越了最先进的模型，还成功开辟了跨物种生物学研究的新领域。此外，研究人员还利用GeneCompass模型搜索与细胞命运转变相关的关键因素，并成功预测了能够诱导人类胚胎干细胞分化为性腺命运的候选基因。这些研究成果充分展示了GeneCompass模型在解析通用基因调控机制方面的优势，同时也为加速发现关键细胞命运调节因子和候选药物靶点提供了有力支持。

Nucleic Acids Research; IF: 16.600; DOI: 10.1093/nar/gkae876

文章概要：

① 基于测序的空间转录组学技术为生物系统的研究带来了革命性的突破。它能够在保留空间背景的同时，对转录组进行精确的分析，从而帮助我们更深入地理解复杂的生物系统。然而，在实际操作中，基于点的表达测量往往存在一个问题，即将来自不同细胞的信号混合在一起，导致潜在的异质性被掩盖。为了解决这一问题，研究者们一直在探索新的方法和技术。

② 最近，一种新的方法PANDA被提出，它旨在同时解析点的基因表达，将其分解为细胞类型比例和细胞类型特异性基因表达。这种方法不仅利用了单细胞RNA测序数据作为参考，还整合了原型分析，以捕捉细胞类型内的异质性。在解卷积过程中，PANDA能够动态地学习每个点的细胞类型特征，从而更准确地解析空间转录组学数据。通过模拟实验，研究者们验证了PANDA的优越性能，证明了其在处理空间转录组学数据方面的有效性。

③ 当PANDA被应用于真实的空间转录组学数据时，它展现出了强大的解析能力。在包括肿瘤、大脑和发育中的心脏等多种组织的样本中，PANDA成功地重建了空间结构，并揭示了特定细胞类型内的微妙转录变化。这些发现不仅有助于我们更全面地理解组织动态，还为疾病诊断和治疗策略的制定提供了重要的参考。可以预见，随着PANDA等先进技术的不断发展，空间转录组学将在生物医学研究中发挥越来越重要的作用。

Nature Methods; IF: 36.100; DOI: 10.1038/s41592-024-02463-8

文章概要：

① 空间转录组学能够产生包含空间背景信息的高维基因表达测量数据。然而，为了有效解读这些数据并开展下游分析，将其转化为生物学上有意义的低维表示变得至关重要。为了解决这一问题，研究人员开发了一种名为STAMP的方法，即基于主题模型的空间转录组学分析方法以揭示空间模式。STAMP是一种可解释的空间感知降维技术，它基于深度生成模型构建，能够提取出生物学上相关且低维的空间主题，并识别出与之相关的基因模块。

② STAMP方法的应用范围广泛，能够处理从单个切片到多个切片，以及来自不同技术或时间序列的数据。通过分析，STAMP能够返回与已知生物学领域相匹配的主题，并识别出包含高度排名的已知标志物的相关基因模块。这种方法不仅提高了数据分析的准确性和可靠性，还为研究人员提供了更深入的理解生物过程的视角。

③ 在实际应用中，STAMP展现出了强大的功能和可扩展性。例如，在肺癌样本的分析中，STAMP能够以比原始注释更高的分辨率描绘出具有支持标志物的细胞状态，并发现癌症相关成纤维细胞集中在肿瘤边缘的外部。此外，在小鼠胚胎发育的时间序列数据中，STAMP成功地区分了肝脏内的红系-髓系造血和肝细胞发育轨迹。值得一提的是，STAMP还能够处理超过50万个细胞的数据，显示出其强大的处理能力和实用性。

Nucleic Acids Research; IF: 16.600; DOI: 10.1093/nar/gkae892

文章概要：

① 研究者致力于开发一个全新的空间组学数据库，名为SpatialRef。该数据库的目的是提供全面且高质量的空间组学数据，这些数据涵盖了多个物种的已知位点标签。通过广泛的数据收集和严格的审查过程，SpatialRef已经成功汇集了来自17种不同组织类型的超过900万个手动标注的位点。这些位点不仅覆盖了多种空间测序技术，还包含了400多种来自原始研究的位点/区域类型。这一数据库的建立，为空间组学分析提供了宝贵的数据资源。

② SpatialRef不仅仅是一个数据库，它还支持对已知位点类型进行多种空间组学分析。这些分析包括但不限于差异表达基因的检测、空间可变基因的识别、基因本体论（GO）和KEGG注释的应用，以及空间通信和空间轨迹的探究。通过这些分析，研究人员可以更加深入地了解组织内不同空间区域的功能关联和潜在生物学效应。

③ 为了方便用户的使用，SpatialRef设计了一个用户友好的界面。这个界面使得用户可以轻松地查询、浏览和可视化数据，从而帮助他们更好地理解空间区域在组织中的功能意义。通过SpatialRef，研究人员不仅可以获取到丰富的空间组学数据，还可以利用这些数据进行深入的分析和挖掘，为生物学研究提供新的见解和突破。

Nucleic Acids Res; IF: 16.600; DOI: 10.1093/nar/gkae954

文章概要：

① 近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）领域取得了显著进展，为科研人员探索复杂肿瘤特征提供了丰富的数据资源。这些数据在揭示癌症生物学方面的创新见解方面发挥着至关重要的作用。其中，CancerSCEM作为一个公共资源平台，扮演着至关重要的角色。

② CancerSCEM平台致力于整合、分析和可视化与癌症相关的scRNA-seq数据。随着CancerSCEM 2.0版本的推出，其数据集数量从208个大幅增加至1466个，涵盖了多种癌症类型的肿瘤、匹配的正常组织以及外周血样本。这些样本来源于127个研究项目，涵盖了74种不同的癌症类型。新版本不仅扩展了数据集的广度和深度，还通过增加拷贝数变异评估、转录因子富集分析、伪时间轨迹构建和多种生物特征评分等功能，进一步提升了转录组分析的能力。

③ 值得一提的是，CancerSCEM 2.0还引入了一张全新的单细胞水平癌症代谢图，为科研人员提供了直观理解不同癌症类型之间代谢调控的宝贵工具。此外，该版本还拥有一个更加交互式的分析平台，包括四个模块和14项分析功能，使科研人员能够从多个维度对癌症scRNA-seq数据进行深入分析。这些改进不仅提升了CancerSCEM 2.0的可用性和实用性，也为更广泛的癌症研究和临床应用提供了新的契机。

Nucleic Acids Res; IF: 16.600; DOI: 10.1093/nar/gkae962

文章概要：   

① 空间转录组技术的出现为科研领域带来了革新。这项技术使得科学家们能够在保留组织空间背景的同时，深入探索基因的活动规律。通过利用这些技术产生的数据，科学家们可以识别出空间可变（SV）基因，这对于他们来说，是探索组织景观和生物过程的关键一步。在各类实验设计中，如病例对照研究或纵向研究，识别组间空间可变基因的重要性尤为突出。这不仅有助于发现重要的生物标志物，还为疾病靶向疗法的开发提供了有力支持。

② 然而，尽管空间转录组技术具有巨大的潜力，但目前用于分析这些数据的方法仍然处于初级阶段。现有的方法都无法有效地识别组间空间可变基因，这限制了科学家们对基因活动的深入理解。为了克服这一挑战，科研人员们研发了一种名为SPADE的新方法。SPADE专注于空间格局与差异表达分析，旨在帮助科学家们在空间转录组数据中准确识别空间可变基因。

③ SPADE方法基于高斯过程回归的机器学习模型，并采用了基因特异性的高斯核。这一创新使得SPADE能够同时检测组内和组间的空间可变基因。通过与现有方法在模拟数据和真实数据分析中的对比，科研人员们证明了SPADE在检测空间可变基因方面的卓越性能。为了让更多的科研工作者能够使用这一方法，SPADE的源代码和文档被公开发布在https://github.com/thecailab/SPADE上，供科研人员共享和参考。

Nucleic Acids Res; IF: 16.600; DOI: 10.1093/nar/gkae947

文章概要：

① 最近，LnCeCell 2.0作为一个全新的资源被推出，它专注于lncRNA相关的竞争性内源RNA（ceRNA）网络与在线工具。这个资源是基于单细胞与空间转录组测序（stRNA-seq）数据构建的，旨在为用户提供更全面的数据和分析工具。LnCeCell 2.0的数据库得到了显著更新，不仅涵盖了广泛的疾病/表型和人类正常组织的数据集，还包含了大量的细胞特异性和空间位点特异性的ceRNA相互作用和功能网络。这些数据为研究人员提供了宝贵的信息，有助于他们深入了解ceRNA在生物系统中的角色和功能。

② 除了丰富的数据集，LnCeCell 2.0还提供了一系列实验支持的lncRNA生物标志物，这些标志物与疾病的病理、诊断和治疗密切相关。此外，该资源还详细注释了ceRNA的细胞类型、细胞状态、亚细胞和细胞外位置，为用户提供了更全面的信息。这些注释信息是通过人工整理得到的，确保了数据的准确性和可靠性。同时，LnCeCell 2.0还包含了大量癌症患者的ceRNA表达谱和后续临床信息，为研究人员提供了宝贵的临床数据支持。

③ 为了满足研究人员的需求，LnCeCell 2.0还开发了一套包含24个灵活工具的面板，这些工具可以用于以单细胞/位点分辨率为基础，研究ceRNA调控机制。其中，CeCellTraject工具是一个典型的例子，它能够展示不同细胞群体的详细ceRNA分布，并探索ceRNA网络沿发育轨迹的动态变化。这些工具为研究人员提供了强大的分析手段，有助于他们更深入地了解ceRNA在生物系统中的调控机制。总的来说，LnCeCell 2.0是一个功能强大的资源，它将为研究人员提供全面的数据和分析工具，促进lncRNA-ceRNA网络的研究和发展。

Cancer Discovery; IF: 29.700; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0134 

文章概要：

① 研究人员发现，针对无症状患者的脑转移免疫治疗在临床上已显示出一定的益处，但在有症状的患者中，这类治疗的效果却大多不尽如人意，具体原因尚不清楚。为了深入探究这一问题，他们利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对与转移相关的星形胶质细胞的异质性进行了剖析，并发现了一种特殊的星形胶质细胞亚群，这种亚群能够阻断浸润性T细胞的抗肿瘤活性。

② 这种促肿瘤活性是由一群pSTAT3+星形胶质细胞分泌的TIMP1所介导的，它通过影响CD63+ CD8+ T细胞的功能来实现。为了验证这一发现，研究人员在小鼠和人脑转移模型中采用了遗传学和药理学方法，结果表明，将免疫检查点阻断抗体与抑制星形胶质细胞介导的局部免疫抑制相结合，可能为有症状的脑转移患者带来治疗上的益处。

③ 此外，研究人员还发现，在液体活检中检测到TIMP1的存在，可以作为选择接受这种联合免疫治疗患者的生物标志物。总体而言，这项研究揭示了星形胶质细胞在脑转移中的意外免疫调节作用，具有重要的临床意义。

Cancer Discovery; IF: 29.700;  DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-1336 

文章概要：

① 胶质母细胞瘤是一种复杂的疾病，其特点在于恶性细胞具有显著的异质性，并且这些细胞能够在神经胶质微环境中实现功能整合。为了更深入地研究胶质母细胞瘤，研究人员采取了一种创新的建模方法。他们通过将胶质母细胞瘤培养在一种特殊的人类皮层类器官中，来模拟这一复杂的生态系统。这种皮层类器官包含了大脑皮层中主要的神经胶质细胞类型，为研究提供了更为真实的细胞环境。

② 在研究中，研究人员利用单细胞RNA测序（RNA-seq）技术对胶质母细胞瘤皮层类器官（GCO）进行了深入分析。他们发现，与匹配的胶质瘤球体模型相比，GCO更能够真实地反映出患者肿瘤中恶性细胞状态的多样性和表达程序。这一发现为理解胶质母细胞瘤的发病机制提供了新的视角，也为开发更有效的治疗方法提供了潜在的新靶点。

③ 此外，研究人员还观察到胶质母细胞瘤的转录本和绿色荧光蛋白（GFP）在类器官中的非恶性细胞间发生了广泛转移。他们进一步研究发现，这种转移是通过细胞外囊泡实现的，并且更倾向于特定的胶质母细胞瘤细胞状态和星形胶质细胞类型。这一发现揭示了胶质母细胞瘤神经胶质微环境中细胞间交流的复杂性，也为未来的研究提供了新的方向。

Nucleic Acids Research; IF: 16.600; DOI: 10.1093/nar/gkae864

文章概要：

① 发育转录因子在复杂的网络中发挥着关键作用，然而，这些网络如何实现细胞和组织的特异性，目前仍是一个未解之谜。为了深入探索这一问题，科研人员结合了基因组学、转录组学和蛋白质组学方法，对成体神经发生中的前B细胞白血病同源框1（PBX1）进行了深入研究。通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析，他们揭示了PBX1与众多基因组位点的结合情况。进一步地，科研人员将PBX1的ChIP-seq数据与ATAC-seq数据相结合，成功预测了PBX1的相互作用伙伴，并通过质谱法对这些预测进行了验证。这些发现不仅为理解PBX1的功能提供了重要线索，也为后续研究奠定了坚实基础。

② 在进一步的研究中，科研人员利用全转录组空间RNA分析技术，观察了Pbx1和与其相互作用的因子之间的表达动态。他们发现，Pbx1与I类碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白TCF3和TCF4等因子共享相似的表达模式。为了深入了解这些因子的功能，科研人员进行了RNA-seq分析，并在Pbx1、Tcf3或Tcf4敲低后确定了增殖和分化相关基因作为这些因子的共享靶标。此外，通过球体形成实验，他们发现PBX1和TCF3在祖细胞增殖中具有显著的功能协同性。这些发现不仅揭示了PBX1和TCF3在成体神经发生中的重要作用，也为理解细胞增殖和分化的调控机制提供了新的视角。

③ 值得注意的是，尽管生理性的PBX1-TCF相互作用尚未被详细描述，但染色体易位导致的基因组TCF3::PBX1融合已被证实是急性淋巴细胞白血病的一种亚型特征。为了探究PBX1和TCF3在造血作用中的潜在协同作用，科研人员将Pbx1引入表达TCF3但缺乏PBX1的前B细胞系Nalm6细胞中。他们发现，这导致了白血病相关基因BLK和NOTCH3的上调。这一发现表明，功能性的PBX1-TCF协同作用可能不仅限于成体神经发生，还可能延伸到造血作用中。因此，这项研究不仅揭示了成体神经发生中祖细胞增殖和分化平衡的调控机制，还可能为白血病的病因研究提供新的线索和思路。

Blood; IF: 21.000; DOI: 10.1182/blood.2024024817 

文章概要：

① 众多淋巴瘤亚型中频繁观察到I类人类白细胞抗原（HLA）异常，但皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）中的这类异常现象尚未得到充分的探讨。为了深入了解，研究人员对65名晚期真菌病型蕈样肉芽肿（MF）或塞扎里综合征（SS）患者的I类HLA异常进行了特征描述。通过先进的靶向DNA测序技术，这些患者中有40%（26人）被发现至少存在一种HLA异常。

② 在进一步的分析中，研究人员在9名患者中鉴定出了12种独特的体细胞HLA突变，而另有24名患者则出现了杂合子缺失或HLA双等位基因缺失的情况。值得注意的是，尽管特定的HLA等位基因在这些异常事件中常被破坏，但这些破坏事件并未导致总I类HLA的表达水平显著降低。此外，这些遗传事件似乎更倾向于破坏那些能够呈递更多潜在新生抗原的HLA等位基因，这表明HLA异常可能与疾病的进展有关。

③ 研究人员还发现，HLA异常与其他遗传免疫逃避事件共同存在，并且与患者的无进展生存期缩短有关。通过单细胞分析，他们进一步证实，HLA异常通常是亚克隆性的。此外，对连续样本的分析揭示，破坏I类HLA的事件在疾病的发展过程中是动态变化的。特别是在一名接受派姆单抗治疗的患者中，研究人员观察到，对派姆单抗的耐药性与HLA突变的消除密切相关。这些发现表明，在晚期CTCL中，基因组I类HLA异常是一个普遍存在的现象，并且可能是评估免疫治疗效果时需要考虑的关键因素。

Advanced Science; IF: 14.3.000; DOI: 10.1002/advs.202404994

文章概要：

① 在胃癌的治疗过程中，化疗耐药性问题一直备受关注。特别是对于奥沙利铂这种常用的化疗药物，其耐药机制的研究显得尤为重要。有研究者发现，细胞外机械信号在胃癌细胞对奥沙利铂的耐药过程中起到了关键作用。他们选取了奥沙利铂耐药的胃癌患者，并通过对肿瘤组织进行单细胞测序，发现胃癌细胞的线粒体含量以一种非生物合成依赖的方式增加。这一发现为后续的深入研究提供了重要的线索。

② 进一步的研究揭示了胃癌细胞中线粒体增加的来源。研究者们发现，这些增加的线粒体主要来源于间充质干细胞。间充质干细胞具有修复胃癌细胞线粒体功能的能力，并能降低胃癌细胞的线粒体自噬水平，从而导致胃癌细胞对奥沙利铂产生耐药。这一发现不仅揭示了胃癌细胞耐药的新机制，也为未来的治疗提供了新的思路。

③ 为了更深入地了解这一机制，研究者们继续探索了线粒体转移的介导因素。他们发现，细胞外基质的机械信号在这一过程中起到了关键作用。当给予奥沙利铂后，胃癌细胞会在肿瘤微环境中主动分泌细胞外基质，增加肿瘤组织的基质刚度。这种基质刚度的增加促进了线粒体通过微囊泡从间充质干细胞转移到胃癌细胞。此外，研究者们还发现，抑制与机械相关的RhoA/ROCK1通路可以减轻胃癌细胞的奥沙利铂耐药。这些研究结果表明，基质刚度可以作为识别化疗耐药性的指标，并且靶向与机械相关的通路可能是一种有效的治疗策略，能够减轻奥沙利铂耐药并提高治疗效果。

Advanced Science; IF: 14.3.000; DOI: 10.1002/advs.202403995 

文章概要：

① 膀胱癌（BLCA）是一种在全球范围内具有高发病率和高致死率的癌症，给患者和社会带来了沉重的经济负担。为了更有效地指导临床治疗，深入了解膀胱癌的分子机制显得尤为重要。近年来，铁死亡作为一种新型的非凋亡细胞死亡方式，逐渐受到研究者的关注。铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化产物的积累所引发的细胞死亡过程。然而，尽管研究兴趣日益增长，但在膀胱癌中，决定细胞对铁死亡敏感性的因素和相关的脆弱性仍然不明确。通过对scRNA-seq数据的再分析，研究人员发现，随着膀胱癌的进展，对铁死亡敏感的癌细胞数量逐渐减少。

② 为了深入探究膀胱癌中铁死亡的调控机制，研究人员开展了一项无偏的siRNA筛选，目标锁定在96种去泛素化酶（DUBs）上。结果显示，USP52/PAN2在膀胱癌中铁死亡的调控中扮演着关键角色。具体而言，USP52的缺失会导致xCT蛋白的降解加速，进而阻碍谷胱甘肽（GSH）的合成。这一过程增加了脂质过氧化和细胞对铁死亡的敏感性，从而抑制了膀胱癌的进展。在机制上，USP52能够与xCT相互作用，并在特定的氨基酸位点（K4和K12）上酶促切割K48连接的泛素链，从而增强了xCT蛋白的稳定性。

③ 进一步的临床样本分析显示，USP52和xCT的表达在膀胱癌样本中呈现正相关。特别是，高USP52水平的膀胱癌患者往往伴随着疾病的快速进展和不良的预后。为了验证这些发现，研究人员在体内实验中进行了验证。他们发现，当USP52缺失与铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉汀（IKE）联合使用时，能够协同抑制膀胱癌的进展，通过诱导铁死亡来实现治疗效果。这些研究不仅揭示了USP52-xCT轴在膀胱癌中的重要作用，还为膀胱癌的治疗提供了新的潜在靶点，即靶向USP52和铁死亡诱导剂。

Nature Cancer; IF: 23.5.000; DOI: 10.1038/s43018-024-00838-6 

文章概要：

① 在癌症研究领域，谱系可塑性被视为癌症进展的一个重要标志，它深刻影响着治疗的效果。然而，尽管这一现象在多个癌症类型中均有发现，但介导谱系可塑性转化的具体机制却仍然模糊不清。为了深入探究这一问题，科研人员开发了一个全新的体内研究平台。该平台利用携带与人类癌症相关驱动突变的小鼠前列腺类器官进行移植实验，以模拟前列腺癌的进展过程。实验结果显示，具有特定突变的类器官会发展成腺癌，而只有在Rb1基因缺失的情况下，这些腺癌才会进一步转化为侵袭性的、对雄激素受体信号抑制剂具有抗性的神经内分泌前列腺癌（NEPC）。

② 为了进一步揭示谱系可塑性转化的机制，科研人员采用了多重免疫荧光和空间转录组技术。这些先进的技术手段使他们能够观察到ASCL1阳性的NEPC细胞是如何从KRT8阳性的腔上皮细胞起源并发展的。研究发现，ASCL1阳性的细胞在转录层面上表现出异质性，并逐渐失去KRT8的表达，成为典型的NEPC细胞。此外，科研人员还发现，在已建立的NEPC模型中敲除Ascl1基因会导致肿瘤出现短暂的消退，但随后又会复发。然而，如果在移植前进行Ascl1基因的敲除，则会完全阻断谱系可塑性的发生，导致形成对去势治疗敏感的腺癌。

③ 这一研究成果不仅揭示了谱系可塑性在前列腺癌进展中的重要作用，还为未来的癌症治疗提供了新的思路。科研人员指出，治疗时机的选择对于抑制谱系可塑性转化和防止癌症复发至关重要。同时，这一体内研究平台也为进一步鉴定其他谱系可塑性驱动因素提供了有力的工具。通过这些研究，我们有望更深入地理解癌症的进展机制，并开发出更加有效的癌症治疗方法。

Nature Communications; IF: 14.700; DOI: 10.1038/s41467-024-53015-9

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① 放疗（RT）的效果及其可能带来的副作用，主要受到放疗剂量和受照组织体积等参数的影响。放疗作为一种治疗手段，能够改变肿瘤内部的免疫微环境（TIME），而这种改变与放疗的剂量密切相关。研究人员发现，低剂量放疗（LDRT）在单次剂量为0.5-2 Gy的范围内，对肿瘤具有免疫刺激作用，能够促进免疫细胞向肿瘤内部浸润。

② 基于这一发现，研究人员提出了一个新的假设：在同一肿瘤内，通过局部放疗（PI）的方式，将低剂量放疗的免疫刺激特性和高剂量放疗（HDRT）的细胞杀伤特性相结合，可能会产生更强的抗肿瘤效果。为了验证这一假设，研究人员在免疫功能正常的雌性小鼠上进行了结直肠癌和乳腺癌的实验模型研究。他们发现，当给予同一肿瘤内低剂量放疗（2 Gy）和高剂量放疗（16 Gy）的局部照射，并结合抗PD1治疗时，可以显著地控制肿瘤的生长。

③ 进一步的研究显示，局部照射不仅改变了肿瘤内浸润的CD8+ T细胞的表型，使其更具细胞毒性和干扰素激活特性，而且还增加了由CXCR2驱动的促肿瘤中性粒细胞的浸润。然而，当将CXCR2拮抗剂SB225002与PD1阻断和局部照射联合使用时，可以显著改善肿瘤的控制效果，并提高小鼠的存活率。这一发现为减少放疗的毒性，并提高放疗与免疫检查点抑制剂联合治疗的疗效提供了新的策略。

Cancer Research; IF: 12.500; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3987

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① 在肿瘤研究领域，科学家们发现肿瘤基质对于肿瘤的进展和转移至关重要。其中，癌相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤基质的重要组成部分。为了深入了解CAF的促肿瘤特性，研究人员对单细胞测序数据进行了深入分析。他们鉴定出一类特殊的CAF，这类CAF表达高水平的硫酸酯酶1（SULF1），并且与结直肠癌患者的不良预后密切相关。

② 为了验证SULF1⁺ CAF的肿瘤支持功能，科学家们构建了小鼠结直肠癌模型，并在其中实现了成纤维细胞中SULF1的条件性敲除。实验结果显示，SULF1⁺ CAF确实具有促进肿瘤生长的作用。进一步的研究发现，SULF1⁺ CAF通过促进硫酸乙酰肝素蛋白聚糖中血管内皮生长因子A（VEGFA）的释放，增加了VEGFA的生物利用度，从而引发了细胞外基质的沉积和血管生成的增强。这些发现揭示了SULF1⁺ CAF在肿瘤进展中的重要作用机制。

③ 此外，研究人员还发现肠道微生物产生的丁酸对CAF中SULF1的表达具有抑制作用。丁酸通过其组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制活性，降低了CAF中SULF1的表达水平。然而，在结直肠癌患者中，由于丁酸产生不足，SULF1⁺ CAF的数量增加，从而促进了肿瘤的进展。重要的是，研究人员还发现HDAC抑制剂对肿瘤生长的抑制作用依赖于CAF中SULF1的表达。因此，对于结直肠癌中SULF1⁺ CAF数量更多的患者，HDAC抑制剂如西达本胺的治疗可能更为有效。这些发现为结直肠癌患者的分层治疗和个体化治疗提供了新的策略。

Nature Genetics; IF: 31.700; DOI: 10.1038/s41588-024-01948-8 

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① 药物耐药性是癌症治疗长期效果的主要障碍。科学家通过对癌症基因组进行测序，能够追溯性地分析药物耐药性的遗传基础。然而，这一过程需要大量的治疗后样本，以便识别出导致耐药性的变异。

② 为了解决这个问题，科研人员利用一个向导RNA库（该库预计能在11个癌症基因中引入32,476种变异），在四种癌细胞系中进行了CRISPR碱基编辑诱变筛选。通过这种方法，他们前瞻性地确定了十种肿瘤药物的耐药遗传机制。此外，科研人员还发现了四类影响药物敏感性的蛋白质变体，并运用单细胞转录组学技术揭示了这些变体通过不同机制发挥作用的原理，包括诱发药物成瘾的细胞状态。

③ 在这项研究中，科研人员还鉴定了能被替代抑制剂靶向的变体，用以克服耐药性。他们对一个能使肺癌细胞对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂敏感的EGFR变体进行了功能验证。这项研究中的变体-功能图谱对癌症治疗中的患者分层、治疗方案组合以及药物使用计划具有重要的指导意义，有助于更精准地制定个性化的癌症治疗方案。

Signal Transduction and Targeted Therapy; IF: 40.800; DOI: 10.1038/s41392-024-01988-w 

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① 在免疫疗法的研究中，预测指标的确定经常受到挑战，因为许多研究缺乏对照组，这使得区分预后生物标志物和预测生物标志物变得困难。然而，一项新的研究为我们带来了希望。该研究基于一项名为CONTINUUM的III期临床试验的生物标志物分析。这项试验首次揭示了，在局部晚期鼻咽癌患者中，将抗PD-1（aPD1）药物与放化疗（CRT）联合使用，可以显著提高患者的无事件生存期（EFS）。

② 在这项研究中，科学家们利用质谱流式细胞术，对aPD1-CRT组中复发和非复发的匹配患者的外周血单个核细胞样本进行了深入的单细胞图谱分析。通过监督表示学习算法，他们发现了一群特殊的T细胞——Ki67⁺ 增殖型调节性T细胞（Tregs）。这些Tregs高表达活化分子和免疫抑制分子，如FOXP3、CD38、HLA-DR、CD39和PD-1，其数量与患者的治疗结果密切相关。与未复发患者相比，复发患者在基线时这些Ki67+  Tregs的频率显著更高，且在治疗期间持续上升。

③ 为了验证这一发现，科学家们进一步使用了流式细胞术和多重免疫组织化学分析进行验证。在120名患者的流式细胞术分析中，他们确认了这一Treg亚群的预测价值。而在249名患者的多重免疫组织化学分析中，他们发现，肿瘤中的Ki67⁺ Tregs可以预测免疫治疗的效果。只有在基线时Ki67⁺ Tregs水平较低的患者中，aPD1才能改善其EFS。此外，这一发现在多中心III期DIPPER试验和III期OAK试验中得到了进一步验证，进一步强调了Ki67⁺  Treg频率在确定免疫治疗受益者及潜在指导个性化治疗策略方面的重要性。

Signal Transduction and Targeted Therapy; IF: 40.800; DOI: DOI: 10.1038/s41392-024-01986-y 

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① 临床专家和研究人员发现，T细胞耗竭和终末分化是影响嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞持久性和有效性的关键因素。为了寻找解决方案，他们关注到MEK1/2抑制剂（MEKIs）在癌症治疗中的应用。MEKIs因其能抑制异常的MAPK信号传导而被广泛研究，并且在与免疫治疗联合使用时表现出潜在的协同作用。然而，尽管MEKIs在癌症治疗中表现出一定的潜力，但它们对CAR-T细胞的具体影响及机制仍不清楚，且存在争议。

② 为了深入探究MEKIs对CAR-T细胞的影响，研究人员进行了一项全面的调查。他们的研究结果表明，MEKIs能够减轻由持续信号和抗原刺激引起的CAR-T细胞耗竭和终末分化。这一发现对于提高CAR-T细胞对血液肿瘤和实体瘤的疗效具有重要意义。值得注意的是，这些积极作用并不依赖于CAR中使用的特定scFvs和共刺激域，这表明MEKIs可能对多种类型的CAR-T细胞都具有潜在的益处。

③ 在机制上，研究人员进一步分析了整体和单细胞转录组数据，发现MEK抑制的作用与减少合成代谢以及下调c-Fos和JunB的表达密切相关。为了验证这一发现，他们在CAR-T细胞中过表达了c-Fos或JunB，结果这些操作抵消了MEK抑制的积极作用。此外，通过Cut-and-Tag实验，研究人员还发现MEK抑制能够下调由JunB驱动的与耗竭、分化、无能、糖酵解和凋亡相关的基因谱。这些发现揭示了MAPK-c-Fos-JunB轴在驱动CAR-T细胞耗竭和终末分化中的关键作用，并为MEKIs在增强CAR-T治疗有效性方面的潜在应用提供了重要依据。

Cancer Discov; IF: 29.700; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0187 

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① 铜（Cu）作为细胞色素c氧化酶（CuCOX）的关键辅因子，在有氧线粒体呼吸过程中发挥着不可或缺的作用。近期的研究发现，高级别的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）会大量积聚铜，并将其分配给CuCOX。为了深入了解铜在ccRCC中的角色，研究者们采用了一系列先进的正交方法，这些方法涵盖了代谢组学、脂质组学、同位素标记的葡萄糖和谷氨酰胺流量分析，以及肿瘤样本、细胞系、异种移植瘤和患者来源异种移植（PDX）模型的转录组学。此外，研究者们还结合了遗传学和药理学干预手段，对铜在ccRCC中的作用进行了全面探索。

② 通过这些研究，研究者们发现，ccRCC中铜水平的升高会刺激CuCOX的生物合成，为肿瘤的生长提供所需的生物能量和生物合成支持。这一效应与葡萄糖依赖的谷胱甘肽产生相辅相成，谷胱甘肽的生成有助于解毒过程，从而减轻铜-过氧化氢（Cu-H2O2）的毒性。这些发现揭示了铜在ccRCC生长中的重要作用，并为其治疗提供了新的思路。

③ 进一步的研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，揭示了ccRCC进展期间的一系列重要变化。这些变化包括氧化代谢的增加、谷胱甘肽和铜代谢的改变，以及缺氧诱导因子（HIF）活性的降低。这些发现表明，铜在ccRCC中不仅驱动了生物能量学、生物合成和氧化还原稳态的综合致癌重塑，还为ccRCC的生长提供了动力。这些新的见解为开发针对ccRCC的新治疗方法提供了潜在的靶点。

Nature Communications; IF: 14.700; DOI: 10.1038/s41467-024-52946-7 

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①酒糟鼻，作为一种慢性炎症性皮肤病，长期以来其背后的细胞和分子机制一直是个未解之谜。为了深入了解这一疾病，研究人员开展了相关研究，成功构建了女性酒糟鼻患者与健康个体面部皮肤的单细胞图谱。在详细分析这些图谱时，他们发现了一个特殊的角质形成细胞亚群，这个亚群的特征是IFNγ介导的屏障功能受损，且这种特征在酒糟鼻病灶中尤为显著。

②进一步的研究表明，丘疹脓疱型酒糟鼻患者的皮肤中，多种细胞类型发生了显著变化。其中，促炎成纤维细胞、施万细胞、内皮细胞和巨噬细胞/树突状细胞的数量明显增加。此外，1型和17型T细胞以及皮肤常驻记忆T细胞的频率也有所上升。与此同时，血管壁细胞在酒糟鼻中也表现出异常，包括炎症途径的激活和肌肉收缩功能的受损。

③最引人注目的是，研究人员发现成纤维细胞在酒糟鼻的发病过程中起着核心作用。它们是产生促炎和血管扩张信号的主要细胞类型。为了验证这一点，研究团队进行了实验，通过消耗成纤维细胞或敲低在成纤维细胞中特异性上调的基因PTGDS，成功阻断了小鼠酒糟鼻的发展。这一发现不仅为理解皮肤常驻细胞群的异常变化提供了全面视角，也进一步证实了成纤维细胞在酒糟鼻发展中的关键作用。

Circulation Research; IF: 16.500; DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.323595 

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① 研究人员关注到血压的盐敏感性（SSBP）是一个重要的健康问题，它表现为血压随膳食钠摄入量的变化而发生急性波动，并被认为是高血压和非高血压人群患心血管疾病和死亡的一个独立风险因素。为了深入探究SSBP的发病机制，他们进行了一系列实验。在实验中，研究人员发现高盐处理能够上调人单核细胞中JAK/STAT/SMAD通路的基因表达，并下调该通路的抑制剂。更有趣的是，在盐敏感而非盐抵抗的人类中，JAK2通路基因的表达变化与摄盐/减盐后的血压变化呈现出一种镜像关系。

② 为了进一步验证这一发现，研究人员采用了髓系细胞特异性CD11c阳性JAK2敲除小鼠模型，并观察了其在N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯和高盐饮食处理后的血压变化。结果表明，特异性消融CD11c阳性APC中的JAK2能够显著减轻盐诱导的高血压。这一发现进一步证实了JAK2在SSBP发病机制中的重要作用。

③ 在机制探究方面，研究人员发现SMAD3位于JAK2和STAT3的下游，它参与了肾脏APC中高反应性异戊二酸和内源性致炎细胞因子白细胞介素（IL）-6的产生过程。这些物质进一步激活T细胞，增加IL-17A、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，从而加剧了SSBP的发生和发展。基于这些发现，研究人员认为APC JAK2信号通路可能是人类SSBP诊断和治疗的潜在靶点，这为未来的研究提供了新的方向。

Nature Immunology; IF: 27.700; DOI: 10.1038/s41590-024-01986-8

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① 科研人员一直在探索引导辅助性T细胞2（TH 2）在屏障组织中分化的机制，但至今尚未明确。为了揭示这一机制，他们进行了深入研究。他们通过对小鼠体内特异性于尘螨的T细胞进行时间、空间和单细胞转录组追踪，描述了驱动这些TH 2细胞的分子途径。研究发现，特异性于肺部过敏原的TH 2细胞的分化和迁移需要转录抑制因子Blimp-1的早期表达。在淋巴结中致敏期间，如果Blimp-1缺失，肺部TH 2细胞的形成就会受到抑制。这表明，早期的Blimp-1对于促进具有迁移能力的TH 2细胞至关重要。

② 进一步的研究发现，IL-2/STAT5信号和自分泌/旁分泌IL-10在Blimp-1和随后的GATA3上调过程中起着关键作用。这些信号是通过抑制Bcl6和Bach2来实现的。而特异性于尘螨的T细胞正是这些信号的主要来源。此外，淋巴结中IL-2的空间微生态位为最早的Blimp-1阳性TH 2细胞提供了支持。这表明，淋巴结定位是TH 2细胞启动的重要驱动力。

③ 综上所述，科研人员发现，在过敏性哮喘的发病机制中，存在一个早期的需求，即IL-2介导的空间微生态位需要与由应答T细胞产生的过敏原驱动的IL-10相结合。这一发现为理解过敏性哮喘的发病机制提供了新的视角，并可能为未来的治疗提供新的思路。

Nature Neuroscience; IF: 21.200; DOI: 10.1038/s41593-024-01764-7 

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① 人类微胶质细胞在神经性疾病中扮演着至关重要的角色。然而，科学家们对微胶质细胞异质性的理解仍然不够深入，这在一定程度上阻碍了直接调节微胶质细胞状态或功能的靶向疗法的研发进程。为了更全面地了解微胶质细胞，研究人员采用了一种先进的技术手段——单细胞RNA测序。他们利用这项技术，对来自74名患有不同神经性疾病和中枢神经系统区域供体的215,680个活人体微胶质细胞进行了深入的特征分析。

② 在单细胞RNA测序的结果中，研究人员观察到氧化代谢与杂环代谢之间存在显著的差异，并据此确定了与抗原呈递、运动性和增殖相关的微胶质细胞亚群。这些特定的亚群中，富含神经退行性疾病易感基因或与疾病相关的微胶质细胞特征。为了验证这些亚型的存在，研究人员采用了RNAscope-免疫荧光技术和高维MERFISH技术，成功地在原位对这些亚型进行了确认。

③ 此外，研究人员还将他们的数据集用作分类资源，通过对比分析发现，诱导多能干细胞模型系统能够很好地模拟体内的微胶质细胞异质性。这一发现为未来的研究提供了新的思路和方法。最后，他们鉴定并验证了一些能够在体外重现特定微胶质细胞亚型的化合物，其中就包括喜树碱。喜树碱能够下调疾病富集亚型的特征，并上调先前与阿尔茨海默病相关的特征，这为神经性疾病的治疗提供了新的潜在药物靶点。

Advanced Science; IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202400502 

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① 研究人员发现，机械载荷不足对骨折愈合产生了不良影响，但其具体的机制尚未完全明确。随着研究的深入，越来越多的证据表明Piezo1在骨折愈合过程中扮演着重要角色。然而，一直以来，Piezo1对软骨细胞内成骨的影响并未得到足够的重视。

② 为了探究Piezo1在骨折愈合中的作用，研究人员进行了一系列实验。他们发现，当机械载荷减少时，软骨细胞中Piezo1的表达会下调，这进而导致骨折不愈合的情况出现。进一步的研究通过单细胞测序技术分析了骨痂中的细胞，结果显示，软骨细胞中Piezo1的特异性缺失会导致肥大软骨细胞中载脂蛋白E（ApoE）的表达上调。这种上调引发了软骨细胞衰老的加剧，从而延缓了软骨向骨的转化过程。

③ 基于这些研究成果，研究人员开发了一种新型的可注射热敏性水凝胶。这种水凝胶能够在骨折部位原位释放ApoE拮抗剂，从而有效减缓软骨细胞的衰老过程。实验结果表明，这种水凝胶不仅促进了软骨向骨的转化，还加速了骨折愈合的过程。这一发现为治疗因机械载荷不足导致的骨折不愈合提供了新的方向和思路。

Circulation; IF: 35.500; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070925

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① 动静脉畸形（AVMs）是遗传性出血性毛细血管扩张症的一个显著特征。激活素受体样激酶1（ALK1）的功能缺失性突变与出血性毛细血管扩张症2型（HHT2）之间存在关联。

② 研究者们对实验小鼠的内皮细胞进行了ALK1的特异性敲除，并随后进行了内皮细胞谱系追踪、单细胞转录组学分析及电子显微镜观察，旨在探究ALK1缺陷内皮细胞在ALK1被特异性敲除后的血管表型及特征。同时，利用缺血试验评估了这些细胞形成血管畸形的能力。通过转录组分析的连接性图谱来筛选潜在的化学化合物。此外，还采用了微计算机断层扫描（micro-CT）等分子和细胞生物学工具，对动静脉畸形的特定机制进行了深入研究。

③ 在ALK1被特异性敲除的小鼠中，研究者们观察到了严重的动静脉畸形和血管渗漏现象。单细胞转录组学分析揭示，ALK1敲除后形成了一个新的独特细胞群，这些细胞同时表达了动脉和淋巴管内皮细胞的标志物。分析推测，这些新形成的细胞可能源自ALK1敲除后的动脉内皮细胞。根据细胞标志物的特征，这一新细胞群被命名为动脉-淋巴管样内皮细胞（arterial-lymphatic-like ECs），并在ALK1敲除后的小鼠肺小动脉中得到了验证。将这些细胞移植到其他小鼠体内后，导致了血管畸形的形成。内皮细胞谱系追踪进一步证实，这些新的动脉-淋巴管样内皮细胞确实来源于ALK1耗竭的内皮细胞，很可能是动脉内皮细胞。研究者们还发现，SOX17（SRY盒转录因子17）的诱导是这些动脉-淋巴管样内皮细胞衍生的关键因素。同时，他们表明，Sox17执行这一功能需要MDM2（小鼠双微体2）的直接结合。在抑制MDM2后，小鼠模型中的动静脉畸形得到了减少。

④ 这些研究揭示了ALK1信号在调节内皮细胞表型方面的机制基础，并为出血性毛细血管扩张症2型提供了新的治疗策略的可能性。

Nature Immunology; IF: 27.700; DOI: 10.1038/s41590-024-01994-8

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① 科研人员为了深入理解免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）的精准医疗，开始着手研究治疗反应的细胞机制。他们针对克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）在使用阿达木单抗（一种抗肿瘤坏死因子，简称anti-TNF）治疗后的反应，构建了一份详细的治疗图谱。在这份图谱中，科研人员从216份肠道活检样本（这些样本来自41名受试者）中提取了约100万个单细胞转录组，并经过精心组织，将其划分为109种不同的细胞状态。通过这些数据，他们揭示了这些疾病在细胞层面上的特异性差异。

② 为了更深入地理解这些疾病，科研人员采用系统生物学-空间分析的方法，对治疗图谱进行了详细解读。他们发现，在克罗恩病患者的样本中，存在肉芽肿的特征，以及定位于T细胞聚集区和上皮损伤区的干扰素（IFN）反应特征。这些发现不仅加深了科研人员对克罗恩病和溃疡性结肠炎的理解，还为后续的研究提供了新的线索。同时，科研人员还发现，在治疗前，上皮和髓系细胞的差异与两种疾病的缓解结局密切相关。

③ 此外，科研人员还进行了纵向比较，以观察疾病在不同治疗阶段的变化。他们发现，在非缓解期，疾病会呈现进展趋势。具体来说，在克罗恩病患者中，髓系细胞和T细胞会发生扰动；而在溃疡性结肠炎患者中，多细胞干扰素信号会增强。值得注意的是，这种干扰素信号也出现在类风湿性关节炎（RA）的滑膜中，尤其是在具有淋巴样病理类型的区域。这份治疗图谱不仅代表了在使用抗TNF药物治疗的多种炎症性疾病中，对细胞扰动进行的最大规模的细胞普查，还为未来的研究和治疗提供了新的视角和思路。

Journal of Experimental Medicine; IF: 12.600; DOI: 10.1084/jem.20241091

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① 在HIV-1感染的治疗策略中，一个引人注目的现象是，如果在感染早期就启动抗逆转录病毒治疗（ART），那么患者在后续的治疗中断期间，更有可能维持无药状态下的病毒控制。然而，这一现象背后的具体原因，目前科学家们尚未完全理解。为了更深入地探究这一机制，研究人员利用了一项评估治疗性HIV-1疫苗的人类随机对照临床试验的样本。

② 通过对这些样本的分析，研究人员发现，早期启动ART的患者，在治疗开始后的第一年内，会经历一个加速且有效的选择过程，使得位于抑制性染色质位置的基因组完整的HIV-1前病毒被筛选出来。值得注意的是，这一过程并不受疫苗诱导的HIV-1特异性T细胞反应的影响，表明存在其他机制在起作用。

③ 为了揭示这些机制，研究人员进一步进行了单细胞蛋白质基因组学分析。他们发现，携带完整HIV-1的细胞具有独特的表型特征，这些特征表明它们经历了由先天性免疫反应介导的免疫选择。具体来说，这些细胞中的HLA-C、HLA-G、IL-10受体和其他参与先天性免疫调节的标志物，都出现了轻微但显著的上调。这些发现共同表明，在HIV-1感染的早期治疗中，病毒储存库细胞经历了加速的免疫选择，这一过程至少部分由先天性免疫反应所驱动。

Nature Communications; IF: 14.700; DOI: 10.1038/s41467-024-53717-0 

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① 肥胖问题导致的β细胞功能障碍，成为了2型糖尿病发病的一个重要因素。然而，科学家们面临的一个难题是，如何在单细胞水平上阐明胰岛功能障碍的表观遗传机制。为了解决这个问题，研究团队对来自瘦鼠和肥胖鼠的胰岛进行了深入的分析。他们采用了单细胞核RNA测序技术，并同时检测了增强子标记H3K4me1和H3K27ac。通过这些研究手段，他们成功鉴定出了与β细胞功能障碍密切相关的独特基因特征和增强子状态。

② 在更深入的研究过程中，科学家们发现，许多因为代谢压力而活跃起来的基因，它们的调控区域（增强子）上的两种标记物H3K4me1和H3K27ac通常都会发生变化。但是，有些特定的基因子集的变化，只和其中一种标记物（H3K4me1或是H3K27ac）的变化有关。此外，科学家们还发现，在健康的瘦老鼠的β细胞中，存在一种特别的调控区域，这种区域上有H3K4me1标记但没有H3K27ac标记，而且被一种叫做FoxA2的蛋白质占据，这种区域就像是准备启动的基因开关（预激活增强子）。然而，当老鼠经历代谢压力后，这种特别的区域大多数情况下都不见了。

③ 最后，研究团队还通过细胞间通讯分析，发现了神经生长因子（NGF）对β细胞具有保护作用。这种保护作用是通过旁分泌信号实现的，具体机制是抑制内质网应激。综合以上研究结果，他们得出结论：单个β细胞对代谢挑战会表现出异质性的增强子反应。这一发现为深入理解和治疗2型糖尿病提供了新的视角和思路。

Nature; IF: 50.500; DOI: 10.1038/s41586-024-08030-7 

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① 研究人员发现人类的海马体与前额叶皮层在学习与认知过程中起着核心作用，然而，这两个区域在发育过程中的动态分子特性仍然是个未解之谜。为了深入探究，他们采用了一项新技术——单核甲基化3C测序（snm3C-seq3），该技术生成了超过53,000个单细胞核的染色质构象与DNA甲基化联合特征图谱。通过这些数据，研究人员分析了海马体与前额叶皮层发育过程中的表观基因组及三维染色质构象的重组情况。他们的分析结果显示，DNA甲基化的重塑过程与染色质构象的动态变化在时间上呈现出明显的分离。

② 此外，研究人员还结合了单细胞特征图谱绘制与多模态单分子成像技术，进一步揭示了染色质互作的特点。他们发现，短距离的染色质互作在神经元细胞中较为丰富，而长距离的互作则更多地出现在胶质细胞和非脑组织中。基于这些发现，他们重建了细胞类型发育与分化的调控程序，并在这个过程中，他们意外地发现了与染色质环连接、细胞类型特异性调控区域高度重叠的精神分裂症潜在因果常见变异。

③ 这项研究不仅为探索大脑发育过程中的基因调控动态提供了丰富的多模态数据资源，而且有力地证明了单细胞三维多组学方法在剖析神经精神疾病风险位点方面的巨大潜力。

Cell; IF: 45.500; DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.012

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① 科学家们发现，小肠中存在一个独特的双源营养供给环境。这个环境由肠腔内的膳食和微生物代谢产物（即肠腔侧）以及宿主自身的系统性代谢产物（即浆膜侧）共同构成。然而，尽管这个环境对小肠的生理功能至关重要，但科学家们对于肠腔侧和浆膜侧如何具体影响小肠生理功能的过程，仍缺乏深入的了解。

② 为了揭示这一秘密，研究团队进行了深入的探索。他们利用先进的体内宏量营养素追踪技术和空间代谢组学分析方法，绘制了一幅全面且高分辨率的小肠双源营养供给环境图谱。通过这个图谱，他们直观地展示了营养吸收过程中的时空动态和细胞类型趋向性，以及小肠绒毛内区域特异性的代谢异质性。他们的研究还发现，肠腔侧的谷氨酰胺对杯状细胞具有滋养作用，能够支持黏液的分泌；而浆膜侧则通过调节真菌代谢产物来影响上皮屏障的紧致程度。

③ 此外，研究团队还发现，不规律的饮食习惯，如人类中常见的不吃早餐的生活方式，会对小肠产生不良影响。这种饮食习惯会诱导上皮对脂质吸收的“记忆”，从而增加患代谢性疾病的风险。这项研究不仅提高了我们对小肠如何受到其独特营养环境时空调控的认识，也为预防和治疗代谢性疾病提供了新的思路。

Nature Methods; IF: 36.100; DOI: 10.1038/s41592-024-02455-8

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① 科研人员探索出了一种创新途径，即从诱导多能干细胞（简称iPS细胞）中培育内脏感觉神经元（VSN）。这一发现为深入理解肠-神经-脑轴在神经性疾病中所扮演的角色开辟了新视野。他们精心设计了一套方案，成功地从人源iPS细胞中分化出了内脏感觉神经节类器官（VSGOs）。这些VSGOs展现出了典型的内脏感觉神经元特征，为后续研究奠定了坚实的基础。

② 为了更深入地探究VSGOs的特性，科研人员采用了先进的scRNA-seq技术。这项技术揭示了VSGOs在分子层面上的异质性以及它们与原生内脏感觉神经元相似的发育轨迹。这一发现不仅证实了VSGOs与原生内脏感觉神经元在分子和发育上的相似性，还为研究内脏感觉神经元的功能和特性提供了强有力的工具。此外，科研人员还巧妙地将VSGOs与人的结肠类器官整合到微流控装置中，构建了一个独特的“芯片上的轴”模型，用于模拟和研究阿尔茨海默病。

③ 在这个模型中，科研人员发现，内脏感觉神经元可能是肠道产生的淀粉样蛋白和tau蛋白进入大脑的潜在通道，并且这一过程受到APOE4和LRP1的调控。这一发现为揭示阿尔茨海默病的发病机制提供了新的线索。更令人兴奋的是，科研人员还将这一方法应用于患者来源的iPS细胞，发现这些细胞与临床数据之间存在显著的关联。这一结果为未来基于个体特征的医疗和精准治疗提供了潜在的依据，为神经性疾病的研究和治疗开辟了新的方向。

Cellular & Molecular Immunology; IF: 21.800; DOI: 10.1038/s41423-024-01225-y 

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① 研究者们发现，与年龄相关的免疫力下降现象在个体间存在差异，这主要源于维持免疫细胞再生的干细胞的老化。为了深入探究这一现象，研究者们采用了高通量单细胞技术，对比了同龄但表现出免疫衰老早期或延迟表型的小鼠。他们的研究结果显示，在免疫衰老早期小鼠中，部分造血干细胞（HSC）上调了与衰老、髓系分化和干细胞增殖相关的基因。相反，延迟衰老的小鼠则表现出与干细胞调节和对外界信号响应相关的基因上调。这些分子层面的变化与HSC功能的变化呈现出一致性。

② 进一步的研究发现，随着年龄的增长，30%至40%的HSC克隆的谱系偏向性发生了变化。值得注意的是，在表现出免疫衰老早期或延迟表型的小鼠中，这种谱系偏向性的变化方向截然不同。在免疫衰老早期的小鼠中，HSC的谱系偏向性更多地转向了髓系，从而推动了衰老表型的出现。而在延迟衰老的小鼠中，HSC的谱系偏向性则更多地转向了淋巴系，有效地对抗了衰老的进程。这些发现为理解免疫细胞再生衰老的个体差异提供了新的视角。

③ 此外，研究者们还系统量化了HSC分化中的各种变化频率，并深入探讨了这些变化在驱动免疫衰老表型中的作用。他们发现，具有抗衰老作用的HSC克隆并未增加淋巴细胞的产生，而是减少了髓系细胞的产生。这一发现进一步支持了特定亚群HSC髓系发育差异是导致个体间免疫细胞再生衰老时间差异的主要原因。基于这些发现，研究者们认为，通过针对特定亚群的干细胞进行干预，可能为实现延缓衰老提供新的途径。

Nature Communications; IF: 14.700; DOI: 10.1038/s41467-024-53545-2

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① 研究人员利用小鼠遗传学手段，深入探索了肠道内5-羟色胺能神经元在调控免疫反应中的具体功能。他们发现，这些神经元回路在调节免疫球蛋白A（IgA）的产生方面扮演着重要角色，并且能够有效增强宿主对口服途径感染的沙门氏菌鼠伤寒的防御能力，而对全身性感染则无显著影响。进一步的研究表明，肠道5-羟色胺能神经元能够促进肠道归巢过程，以及肠道浆细胞样树突状细胞（pDC）的滞留和激活。

② 从机制层面来看，这种神经与免疫系统的相互作用是通过5-羟色胺-5-羟色胺受体7（HTR7）信号轴来实现的。该信号轴在促进肠道中pDC介导的IgD+ 前体细胞向IgA+ B细胞分化方面发挥着关键作用。此外，单细胞RNA测序数据还揭示了肠道特定神经元亚群与肠固有层树突状细胞之间存在一种新型的双向通信模式。

③ 研究人员的研究结果清晰地展示了肠道5-羟色胺能神经元与肠道免疫稳态之间的紧密相互作用，这种相互作用对于增强黏膜防御机制具有重要意义。

Advanced Science; IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202406684 

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① 在医学研究领域，三级淋巴样结构（TLS）与多种疾病状态密切相关，其中包括癌症和慢性感染。TLS的形成受到多种因素的调节，这些因素因所在器官的不同而有所差异。然而，尽管TLS在免疫反应中发挥着重要作用，但关于其形成的具体分子机制，目前仍然缺乏明确的认识。

② 牙髓作为牙齿内部的软组织，其结构特殊，由刚性矿化组织所包围，并通过根尖孔与外界相连。牙髓内含有少量的免疫细胞，这使得它在面对细菌感染时，能够产生定向的免疫反应。鉴于牙髓的这种特性，它成为了研究TLS的理想模型。通过对健康和发炎的人类牙髓进行深入研究，科学家们发现了TLS的已知标志物，这些标志物在发炎的牙髓中均有表达，包括C-C趋化因子配体19（CCL19）、溶酶体相关膜糖蛋白3（LAMP3）、CC趋化因子受体7（CCR7）和CD86等。与健康牙髓相比，发炎牙髓中的免疫细胞种类和比例均有所增加，细胞间的通讯也更加频繁。

③ 为了进一步验证TLS在牙髓炎中的作用，科学家们还进行了多重免疫荧光染色实验，并在患有牙髓炎的牙髓中观察到了典型的TLS结构。这一发现与CC趋化因子配体3（CCL3）的高表达相一致，提示CCL3可能是TLS形成的关键驱动因素。此外，在牙髓炎的小鼠模型中，科学家们也观察到了TLS的存在。这些研究结果共同为理解TLS在感染应答中的形成和功能提供了新的见解。

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内容 | 赵芳

题图 | 彭卫

排版 | 小飞鱼

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