银屑病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，影响全球2%～3%的人口，其典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，边界清晰，并伴有全身性表现，被世界卫生组织列为最严重的非传染性疾病。银屑病的慢性炎症过程常导致骨关节、心血管等损害以及代谢异常，严重影响患者的生活质量。
银屑病的发病机制尚不完全清楚，研究表明IL23-IL17轴在疾病的发生发展过程中发挥关键作用，但越来越多的证据表明成纤维细胞等基质细胞参与炎症过程。基质细胞通过响应局部微环境信号、分泌下游炎症因子和与免疫细胞相互作用，积极参与疾病的发生、进展和复发。但基质细胞参与银屑病炎症过程的具体机制仍然不清楚。
为解决这一问题，安徽医科大学第一附属医院、华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院等开展合作研究，在国际知名皮肤病学期刊British Journal of Dermatology上发表了最新研究成果。研究人员利用华大自主研发的单细胞转录组平台DNBeLab C4和时空组学技术Stereo-seq，描述了银屑病炎症微环境中真皮基质细胞的特征，包括成纤维细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞。
研究发现WNT5A+成纤维细胞在皮损中显著增多，表现出比其它成纤维细胞亚型更强的促炎和血管生成功能，并与VCAN+血管平滑肌细胞以及ITIH5+血管内皮细胞在真皮乳头内存在广泛的互作。它们的相互作用通过招募白细胞、驱动血管生成和促进细胞相互作用，被确定为该银屑病潜在的致病因素。
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研究团队收集了17名银屑病患者和6名健康人，共获得37个新鲜皮肤样品，其中包括14对患者皮损和非皮损样品。通过单细胞测序共得到364,098个细胞，共分为10个大的细胞类型。接着将成纤维细胞分为8个亚型，包括WIF1+成纤维细胞、CCL19+成纤维细胞、PI16+成纤维细胞、FGFBP2+成纤维细胞、COL11A1+成纤维细胞、WNT5A+成纤维细胞、TNN+成纤维细胞和ANGPTL7+成纤维细胞。
这些不同亚型的成纤维细胞在皮损中显示出明显基因表达差异，其中WNT5A基因的表达在皮损中上调。在皮损中WNT5A+成纤维细胞的比例（9.99%）显著高于非皮损 (3.55%) 和健康皮肤 (2.83%) 。与相邻匹配的非皮损相比，皮损中WNT5A+成纤维细胞数量增加，且与PASI评分呈正相关（r = 0.59, P < 0.05）。在病变皮肤中，观察到WIF1基因 （WNT抑制因子1）的表达降低和WIF1+成纤维细胞比例降低。轨迹分析显示WNT5A+成纤维细胞来源于WIF1+成纤维细胞。
Stereo-seq和免疫荧光显示银屑病皮损真皮乳头中有明显的WNT5A+成纤维细胞浸润。Stereo-seq还显示出成纤维细胞各种亚型在真皮中的空间位置差异。综上，团队描绘了银屑病炎症微环境中成纤维细胞亚型的特征，突显WNT5A+成纤维细胞对促炎和血管生成的重要作用。
WNT5A+成纤维细胞在皮损真皮乳头内聚集
然后，团队通过检测配体受体对基因的表达模式，评估了健康皮肤、非皮损和皮损中细胞通讯的强度。在所有细胞亚型中，WNT5A+成纤维细胞在皮损和非皮损上均表现出最强的外向输出相互作用强度。作为WNT5A的受体之一，MCAM同时在TIH5+血管内皮细胞和VCAN+血管平滑肌细胞呈高水平表达，并且在皮损中MCAM与WNT5A的相互作用强度显著。
该研究还揭示了来自WNT5A+成纤维细胞的配体（COL1A1, COL1A2, COL4A1, COL4A2，COL6A3和TNC）与VCAN+血管平滑肌细胞以及ITIH5+血管内皮细胞上的受体（CD44, ITGA1, ITGA8, ITGA9, ITGB1）之间的通信频率，促进了皮损中的细胞相互作用。Stereo-seq显示皮损真皮乳头内存在WNT5A+成纤维细胞、VCAN+血管平滑肌细胞和ITIH5+血管内皮细胞共定位，并通过多重免疫荧光验证。这些来自基质细胞的配体和受体在皮损中的上调表达，以及细胞在空间上的相互临近，为银屑病皮损真皮乳头内细胞通讯提供了便利。
基质细胞之间的通讯
总之，该研究描述了真皮乳头内基质细胞的特征，并分析了成纤维细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞之间的相互作用，揭示了基质细胞参与银屑病炎症微环境的新证据。这些发现对探索炎症过程中维持基质细胞平衡的策略和开发银屑病新的药物靶点具有重要意义。
安徽医科大学第一附属医院汤华阳副教授为论文通讯作者。苏州大学第四附属医院（苏州市独墅湖医院）张博博士、三亚华大生命科学研究院梅俊谱生物信息副研究员、华大基因智惠医学研究院廖启军博士、安徽医科大学第一附属医院周珊和黄贺博士为论文共同第一作者。
内容 | 廖启军
题图 | 彭卫
排版 | 小飞鱼
审核 | 赵芳、黎晓玲
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