“类器官”是一种类似于真实器官的组织结构，它是由人体细胞、成体干细胞或多能干细胞经过体外三维（3D）培养形成的组织类似物，能够模拟真实器官的部分或全部功能。在现代生物医学研究中，“类器官”正逐渐成为疾病研究、药物开发以及再生医学的关键工具。
尽管类器官是一种革命性的生物模型，但其应用仍受限于缺乏有效的表征方法。目前，类器官主要采用传统的切片方式获取表征样本，但由于单个类器官体积小导致切面细胞数过少，存在严重的信息丢失现象，无法满足现有类器官的精细表征需求。
为解决这一问题，近日，深圳华大生命科学研究院、清华大学深圳国际研究生院，及深圳市西格诺生物科技有限公司开展合作研究，在国际知名学术期刊PNAS上发表了最新研究成果。
成果开发了一种类器官的新型表征方式，以机械压片为前处理方案，利用华大自主研发的“超广角百亿像素生命照相机”——时空组学技术Stereo-seq，成功构建了全球首个类器官-时空联用技术（LOSRT），从时间和空间等维度精确、稳定、快速表征类器官，为类器官研究领域带来了新的突破。
PNAS官网截图
团队通过西格诺生物公司自主研发的类器官微球打印机，实现了不同癌种体外准确、快速、高通量的建模，完成了液滴工程化类器官（DEOs）的制造。这个过程将细胞活动定义在纳升至亚微升空间，并显著缩短了肿瘤类器官建模的时间。
紧接着，清华大学研究团队通过自研的恒压装置对液滴工程化类器官（DEOs）进行层压处理，并随后利用华大时空组学技术Stereo-seq对层压后的类器官进行空间转录组分析。
以上工作流共同构成了LOSRT，即类器官-时空联用技术。
清华大学深圳国际研究生院副教授马少华表示：“时空组学技术是活体细胞和组织生物信息深层挖掘的高效技术，但人源类器官因体积小和细胞稀疏，与时空组技术较难融合。类器官层压法为类器官和时空组学两个重要技术的互补联用提供了可行方案。未来，进一步融合类器官和时空组技术优势，有望改变当前药物研发的模式，创造出AI+制药的新路径。”
LOSRT技术示意图
在本研究中，团队将LOSRT技术应用在了小鼠的肺和肝类器官中，成功构建了类器官单细胞分辨率的空间转录组图谱。
除了成功捕捉到肺类器官中活细胞和死细胞的对比图像，团队还进一步获取了层压肺类器官的ssDNA成像结果，及通过时空组学技术Stereo-seq解析出的细胞类型注释和分类。
使用LOSRT解析小鼠肺类器官的空间转录组信息
研究团队还特别关注到肺泡II型细胞和巨噬细胞的空间分布。通过SFTPC基因和F4/80标记，结合免疫荧光染色技术，验证了这些细胞类型的空间表达模式，进一步证实了LOSRT技术在单细胞水平上解析细胞类型的准确性。
此外，团队还在成果中展示了三组重复鼠肺类器官的空间转录组数据，强调了LOSRT技术在解析类器官细胞组成和分布模式方面的强大能力，以及在不同实验条件下保持结果一致性的可重复性。
而通过空间近邻分析，团队探析了层压肺类器官中不同细胞类型之间的空间距离分布，揭示了细胞间的相互作用和通讯模式，为类器官研究提供了重要的定量指标。这些发现对于推动类器官技术在精准医疗和药物开发中的应用具有重要意义。
华大生命科学研究院院长徐讯研究员，清华大学深圳国际研究生院副教授马少华、深圳西格诺生物科技有限公司总经理蔡咏德为论文共同通讯作者。清华大学深圳国际研究生院副教授马少华、硕士研究生王皖龙、周佳琪、海澄、侯毅博、深圳华大生命科学研究院生物信息副研究员廖上峰为论文共同第一作者。
*本文转载自华大集团BGI
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