脑胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），堪称脑瘤中的“魔王”。它极具侵袭性和致命性，像野草一样疯狂生长，难以根除，即使手术、放疗、化疗齐上阵，也容易复发，患者平均生存期只有短短15个月。
胶质母细胞瘤为什么难治？其细胞具有高异质性和高侵袭性，使其难以被彻底清除，并容易在治疗后复发。其中，异质性表现为肿瘤细胞在不同状态之间的动态转变，包括神经前体样（NPC-like）、少突胶质细胞前体样（OPC-like）、星形胶质细胞样（AC-like）及间充质样（MES-like）等状态。这些细胞状态不仅在肿瘤内部共存，且具有高度可塑性，能在治疗压力下相互转换，从而促进耐药性的发展。而侵袭性则使得胶质母细胞瘤细胞扩散至正常脑组织，形成弥散性浸润，这些浸润细胞在治疗后依然存活并潜伏，等待适宜条件下引发肿瘤复发。然而，由于肿瘤细胞在肿瘤周边区域的数量较少，且与大量正常细胞混杂，这使得对这些区域的综合表征变得困难。
北京时间2024年11月23日，华大生命科学研究院与武汉大学合作在Science Advances上发表了一项重要研究成果，不仅揭示了胶质母细胞瘤细胞在不同脑区域的适应性变化，还为未来的胶质母细胞瘤治疗提供了新的方向。研究人员指出，联合靶向AP-1和BACH1两种转录因子，能够有效地对抗胶质母细胞瘤的异质性和浸润性，提供了一种可能的双靶点精准治疗策略。未来，这一策略有望为临床治疗提供新思路，特别是在应对胶质母细胞瘤及其他弥漫性肿瘤的治疗中。
Science Advances官网截图
本研究中，研究团队从胶质母细胞瘤患者的肿瘤区域和肿瘤周围脑区域分别采集组织样本，结合华大的单核RNA测序和单核ATAC测序技术平台，同时解析了肿瘤细胞的基因表达和染色质开放状态。
胶质母细胞瘤单细胞双组学图谱
这些数据的整合分析揭示了胶质母细胞瘤中两种区域肿瘤细胞的显著分子差异。研究团队发现，肿瘤周围脑区域中OPC-like细胞的比例显著高于肿瘤区域，而AC-like细胞的比例则有所下降。这表明恶性细胞在浸润邻近区域时，可能通过与局部非恶性细胞建立联系而获得神经前体特征，也可能是具有更高神经前体状态的细胞更易扩散。
胶质母细胞瘤的异质性细胞状态由多样的调控机制驱动，研究还发现一些此前被认为促进胶质瘤进展的转录因子活性具有细胞状态特异性。这一发现提示需谨慎考虑靶向特定因子治疗胶质母细胞瘤。此外，多个AP-1家族成员在所有四种细胞状态中均为高度富集的关键因子，进一步突出了AP-1在胶质母细胞瘤中的重要作用，与此前研究成果相似。
为评估AP-1是否可以作为胶质母细胞瘤治疗的普适靶点，研究人员分别分析了肿瘤区域和肿瘤周围脑区域胶质母细胞瘤细胞中的AP-1活性。结果显示，尽管AP-1在肿瘤区域中表现出高活性，但在肿瘤周围脑区域中显著下降，反映出区域异质性。
那么，抑制AP-1是否足以阻止术后残留肿瘤细胞的生长？研究人员进一步寻找在扩散性胶质母细胞瘤细胞中特异活跃的调控因子，并确定了包括BACH1和CREB3L2在内的六个转录因子。其中，BACH1因其在肿瘤周围脑区域中的活性显著高于肿瘤区域而被关注，且已知其在维持干细胞特性、推动胶质瘤进展和治疗抗性方面发挥重要作用。因此，BACH-1或许可以与AP-1联合作为胶质母细胞瘤治疗的靶标。
肿瘤细胞浸润前后的转录调控发生变化
为了探索AP-1和BACH1联合靶向胶质母细胞瘤的可行性，研究团队分别在体外和小鼠模型中进行了功能验证实验，结果显示这种组合疗法在多种模型中均表现出卓越的抗肿瘤效果。
胶质母细胞瘤的联合靶向治疗
这些结果表明，同时靶向BACH1和AP-1的双靶点协同治疗策略，不仅能够更全面地抑制肿瘤细胞的侵袭和存活，还为未来的精准治疗提供了新思路。此研究数据已上传至CNGB网站(https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766)。另外，研究团队构建了交互版的在线网页，方便研究人员对数据进行探索(https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766)。
华大生命科学研究院陈亮研究员、武汉大学人民医院刘宝辉主任医师、华大生命科学研究院顾颖研究员为论文的共同通讯作者。武汉大学生命科学学院博士研究生王昕、武汉大学人民医院博士研究生孙前、华大生命科学研究院联合培养博士研究生刘田宾为论文的并列第一作者。
*本文转载自华大集团BGI
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