时空月速览 | 306篇文章，追踪发育/再生/演化/疾病/技术前沿研究（2024年9月）

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“2024时空组学用户峰会·北京站”将于10月31日下午13:00-18:00在北京举办。本次用户峰会将邀请来自清华大学、中国科学院动物研究所、首都医科大学、中山大学等专家，就单细胞及时空技术在发育、再生、脑科学领域的应用，以及前沿生信分析方法等进行分享。快快扫描文末二维码报名参会，与我们共聚现场，探索生命科学领域的浩瀚时空。（点击推文查看会议议程>>>议程公布 | 相约北京，共同解锁Stereo-seq文章大爆发的奥秘）

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Journal Of Experimental Medicine; IF: 12.600; DOI: 10.1084/jem.20231314

内容概要：

① 在免疫系统中，B细胞扮演着至关重要的角色，其功能的调节依赖于一种高度多样化的受体。这种受体由生殖系编码的可变片段重新组合而成，赋予了B细胞识别几乎无限种类表位的能力。然而，这种多样性如同一把双刃剑，虽然确保了B细胞能有效应对各种病原体，但也增加了自我识别的风险，进而可能引发自身免疫反应。

② 为了防止自身免疫的发生，B细胞的生成和激活过程受到多层次的严格调控。这些调控机制旨在确保B细胞仅对外部病原体产生免疫反应，而不会对自身组织发起攻击。然而，尽管这些调控机制复杂且精细，它们并非完美无缺。在某些情况下，B细胞可能会逃避这些调控，导致自身免疫性疾病的发生。

③ 近年来，随着测序技术和单细胞分析方法的飞速发展，大规模分析B细胞库的能力得到了显著提升。这一进展为深入研究B细胞耐受性与自身免疫的关系提供了有力工具。通过B细胞库分析，研究人员发现，在不同自身免疫性疾病的背景下，耐受性失败发生在多个独立的检查点，包括B细胞成熟、浆细胞母细胞分化和生发中心内。这些失败模式伴随着特定的B细胞库特征，这些特征不仅有助于我们理解自身免疫性疾病的发病机制，还可能为开发疾病特异性或患者特异性的治疗方法提供新的线索。

Molecular Cancer; IF: 27.700; DOI: 10.1186/s12943-024-02104-w

内容概要：

① CD8⁺ T细胞，作为适应性抗肿瘤反应的关键执行者，同时也是癌症免疫疗法的重要靶点，近年来在科学研究中占据了核心地位。随着研究的深入，科学家们逐渐揭示了这些细胞在肿瘤微环境中的高度异质性。这种异质性不仅丰富了我们对CD8+ T细胞的理解，也为开发更精准的癌症免疫疗法提供了可能。

② 进一步的研究表明，CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞中，只有具备特定优势特性的亚群，如记忆样和干细胞样耗竭亚群，才是内源性和治疗性诱导的肿瘤抑制性动力的主要来源。这些亚群在抗肿瘤免疫反应中发挥着至关重要的作用，是免疫疗法成功的关键因素。

③ 对当前CD8⁺ T细胞在癌症中的认识，特别是对其亚群及其浸润环境调控因素的理解，显得尤为重要。这不仅有助于我们深入探究这些细胞分化和迁移的调控网络，也为未来优化基于T细胞的免疫疗法提供了坚实的理论基础。

Molecular Cancer; IF: 27.700; DOI: 10.1186/s12943-024-02113-9

内容概要：

① 代谢重编程是肿瘤微环境（TME）中一个关键的生物学过程，它通过多种机制促进免疫抑制，进而加速癌症的进展并削弱抗癌免疫疗法的疗效。然而，传统代谢测量方法的局限性一直阻碍着我们对肿瘤-免疫背景下复杂代谢景观的深入理解。这些方法往往无法捕捉到TME内部代谢活动的时空异质性，即不同细胞类型、不同空间位置以及不同时间点上的代谢变化。

② 随着科学技术的进步，单细胞、空间以及体内代谢组学技术的出现为我们打开了一扇新的大门。这些先进的技术手段使得研究者们能够对肿瘤-免疫相互作用中的代谢变化进行详尽的分析。单细胞代谢组学技术能够揭示单个细胞内的代谢状态，而空间代谢组学则能够描绘出代谢活动在肿瘤组织中的空间分布。体内代谢组学则进一步将研究环境拓展到了生物体内，使得我们能够在更接近生理状态的条件下观察代谢变化。

③ 此综述全面梳理了这些新兴代谢组学技术在癌症-免疫研究中的应用，并深入探讨了它们的优缺点。通过系统的评估，我们期望能够为未来的研究提供有价值的参考，推动癌症治疗策略的创新与发展。尽管这些技术已经取得了显著的进展，但仍存在许多挑战和未知领域等待去探索和解决。

Nature Methods; IF: 36.100; DOI: 10.1038/s41592-024-02408-1

内容概要：

① 细胞间通信（CCC）在生命体的形成和功能中扮演着至关重要的角色。然而，直到近年来，随着空间分辨转录组学（SRT）技术的兴起，特别是那些具备单细胞分辨率的技术，人们才得以实现对一个细胞中所有基因表达如何影响另一个细胞中所有基因表达的准确且高通量的映射。尽管如此，如何恰当地分析这类高度复杂的数据仍然是一个巨大的挑战。

② 在此背景下，研究人员引入了一个名为Spacia的多实例学习框架，该框架独特地利用了SRT数据的空间模态特性，以检测细胞间通信。Spacia展现了其强大的能力，能够克服当前流行的CCC分析工具所存在的根本局限性，比如失去单细胞分辨率、局限于配体-受体关系及依赖先前相互作用数据库、高假阳性率，以及最关键的是，缺乏对多发送者到一接收者范式的考虑。

③ 为了验证Spacia的适用性，研究人员对三种商业化的单细胞分辨率SRT技术——MERSCOPE/Vizgen、CosMx/NanoString和Xenium/10x进行了评估。结果表明，Spacia在这些平台上均表现出了良好的性能，为细胞间通信的定量理论研究带来了显著的进步。

Nature Biotechnology; IF: 33.100; DOI: 10.1038/s41587-024-02381-2

内容概要：

① 研究人员推出了SPLASH2，作为SPLASH的一个快速且可扩展的实现版本。该版本基于高效的k-mer计数方法，旨在从多种测序技术和生物背景所产生的大规模数据集中检测受调控的序列变异。

② 通过应用SPLASH2于单细胞RNA测序（RNA-seq）数据和来自癌症细胞系百科全书的批量RNA-seq数据，研究人员成功地展示了该工具在生物学发现方面的卓越能力，包括在癌症转录组中识别出未注释的替代剪接事件，以及实现对环状RNA的灵敏检测。这些发现不仅丰富了我们对基因表达调控机制的理解，也为癌症研究和其他生物医学领域提供了新的视角和工具。

Nature Genetics; IF: 31.700; DOI: 10.1038/s41588-024-01920-6

内容概要：

① 单细胞测序技术已经深入揭示了多种健康组织和恶性组织中细胞状态的异质性特点。然而，尽管取得了这些进展，关于这些细胞状态的可塑性或遗传力的具体程度和性质，科学界在很大程度上仍然保持着未知。为了填补这一知识空白，研究团队引入了PATH（性状遗传力的系统发育分析）这一创新框架。该框架的主要目的是量化细胞状态的遗传力与可塑性，同时利用单细胞谱系追踪数据来推断细胞状态的转变模式和增殖动态。

② 在将PATH应用于胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人员观察到了一个有趣的现象：在上皮-间充质转化谱的两端，细胞状态呈现出显著的遗传力特征；而相比之下，在转化过程中的中间状态，细胞则展现出了更高的可塑性。这一发现为理解细胞状态转变的复杂机制提供了新的线索。

③ 此外，在原发性胶质母细胞瘤的研究中，PATH框架的应用也取得了重要突破。研究团队发现了干细胞样细胞和间充质样细胞之间的双向转变关系，其中星形胶质细胞样状态在这一过程中起到了关键的中间体作用。这一发现不仅揭示了胶质母细胞瘤细胞状态的多样性，也为探索该疾病的细胞起源和进展路径提供了新的视角。

④ 最后，在B细胞急性淋巴细胞白血病的研究领域，研究团队利用单细胞全基因组测序技术结合PATH框架，成功重建了B细胞分化状态的系统发育树。通过这一研究，他们阐明了与遗传驱动因素密切相关的B细胞分化状态的遗传力特征，为白血病的精准治疗和预后评估提供了重要依据。

Advanced Science;  IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202309951

内容概要：

① 神经内分泌调节在维持代谢稳态中扮演着至关重要的角色。然而，关于神经内分泌通路是否影响骨代谢及骨骼衰老的过程，一直以来都缺乏明确的研究证据。在最近的研究中，科学家们成功地识别出一种神经内分泌中枢回路，该回路直接参与调控骨生成过程。

② 他们利用基于病毒的追踪技术，发现外侧下丘脑（LH）中表达黑素浓集激素（MCH）的神经元与骨骼之间存在着直接的联系。进一步的研究表明，通过化学遗传学方法激活LH中的MCH神经元，可以显著促进骨生成；相反，抑制这些神经元则会减少骨生成。此外，当这些神经元被化学遗传学激活时，MCH会被释放到血液循环中。

③ 为了更深入地探究这一过程的机制，科学家们还进行了单细胞测序分析。结果显示，阻断LH中的MCH神经元会削弱骨髓基质细胞（BMSCs）的成骨分化能力，并导致细胞衰老。在机制层面，MCH通过激活MCHR1受体，并进而激活PKA信号通路，来促进BMSCs的分化。同时，使用MCH激动剂激活MCHR1受体也被发现能够减轻小鼠的骨骼衰老现象。

Nature Plants;  IF: 15.800; DOI: 10.1038/s41477-024-01771-3

内容概要：

① 发芽是种子生物学中一个复杂而精细的过程，它涉及高度动态的转录程序。在这一阶段，种子内部的细胞经历着深刻的转变，它们重新激活并表达一系列基因，这些基因是种子在土壤中扎根、生长并适应环境所必需的。值得注意的是，胚内的不同细胞类型各自扮演着独特的角色，这要求它们具有特定的基因表达模式和基因调控网络，以确保整个胚能够协调发育。

② 为了深入了解这一复杂的发育过程，研究团队采用了单细胞分辨率的时间分析方法，针对拟南芥的发芽胚进行了详尽的研究。他们成功定义了基因表达的高度动态且细胞类型特异性的模式，这些模式揭示了细胞功能在发芽过程中的逐步变化。同时，研究还揭示了这些模式背后复杂的基因调控网络和转录因子活性，它们共同调控着细胞的发育轨迹。特别值得注意的是，研究团队发现，尽管在胚发生阶段细胞身份已经确定，但在发芽早期，大多数胚细胞都会经历一个共同的初始转录状态，之后才逐渐分化出各自的基因表达模式。

③ 该研究还验证了之前的科学发现，即导致种子发芽的最早关键事件主要发生在胚的脉管系统中。这一发现为理解种子发芽的分子机制提供了新的视角。总体而言，这项研究为拟南芥细胞在种子发芽过程中的转录状态提供了一个全面的框架，为后续研究不同基因型以及其他植物物种的发芽机制提供了重要的参考和启示。

Molecular Cancer; IF: 27.700; DOI: 10.1186/s12943-024-02091-y

内容概要：

① 在深入研究神经母细胞瘤（NB）的细胞状态克隆发育过程中，科研人员采用了先进的单细胞多组学技术，对人类肿瘤样本进行了详尽的分析。他们利用单倍型特异性方法，并结合了单细胞DNA与RNA联合测序（DNTR-seq）技术，对单个细胞进行了精确分析。此外，还辅以免疫荧光染色和荧光原位杂交（FISH）等手段，以全面评估样本特性。

② 通过一系列研究，科研人员不仅在常规的肾上腺素能肿瘤细胞中发现了关键信息，还意外地识别出了一类特殊的亚群——亚二倍体SCP样细胞。这些细胞展现出了独特的生物学特征，包括显著的克隆扩增现象、整条染色体17的增益，以及一系列与增殖、凋亡和非免疫调节相关的基因表达模式。

③ 这一发现为神经母细胞瘤的生物学特性增添了新的维度。基于遗传证据和肿瘤系统发育学的分析，科研人员推测，这些亚二倍体SCP样细胞及其恶性肾上腺素能细胞群，可能共同起源于一类具有亚二倍体倾向的细胞，这些细胞源自迁移的神经嵴或SCP早期阶段，并在后续发育过程中未能正确分化为交感肾上腺细胞状态。科研人员的这一发现不仅扩展了我们对神经母细胞瘤细胞状态多样性的认识，还提出了一种新的肿瘤发生机制假说，即胎儿SCP的转化可能在某些情况下导致神经母细胞瘤的发生，而染色体17的异常则是这一过程中的一个关键特征。

Cancer communications; IF: 20.100; DOI: 10.1002/cac2.12608

内容概要：

① 在深入研究乳腺癌肺转移的过程中，科学家们发现肿瘤细胞的器官特异性转移与其所处的微环境密切相关。其中，成纤维细胞作为转移微环境的关键成员，其异质性在推动肿瘤转移中扮演了重要角色。为了揭示这一复杂机制，研究人员采取了多种实验手段。通过体内筛选方法，即多次将从小鼠肺部纯化的转移性细胞注入小鼠体内，成功建立了乳腺癌肺转移的小鼠模型。随后，利用先进的单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，科学家们深入解析了肺转移微环境中成纤维细胞的异质性，发现了三种不同亚型的成纤维细胞，并观察到它们的转录组谱随着肺转移的进程而动态变化。

② 进一步分析显示，其中一种以血小板衍生生长因子受体α为标志的成纤维细胞亚型在肺转移灶边缘显著富集，并与T细胞的分布紧密相关。值得注意的是，这种成纤维细胞的高表达与乳腺癌患者的不良预后之间存在显著关联，提示其在肿瘤转移中的重要作用。

③ 为了验证这一发现，研究人员在实验性转移小鼠模型中进行了干预实验。通过减少特定类型成纤维细胞的数量，他们观察到肺转移灶明显减少，同时T细胞的抑制状态也得到了显著改善。这一结果表明，该类型成纤维细胞在促进肺转移中发挥了关键作用。

④ 深入机制研究表明，这些成纤维细胞通过产生犬尿氨酸（KYN）来调控播散性肿瘤细胞（DTCs）的铁死亡抵抗能力。KYN上调了DTCs中铁蛋白重链1（FTH1）的水平，从而使其能够抵抗铁死亡。此外，这些成纤维细胞还分泌趋化因子C-C基序趋化因子配体8（CCL8）和C-C基序趋化因子配体11（CCL11），招募T细胞至转移灶。然而，KYN同时也对T细胞的功能产生了负面影响，导致T细胞功能障碍。

⑤ 基于以上发现，研究人员提出了一个新颖的治疗策略：靶向肺特异性基质细胞的代谢途径，以抑制乳腺癌的肺转移并恢复T细胞的免疫功能。这一策略有望为伴有肺转移的乳腺癌患者提供新的治疗选择，并改善其预后。

Advanced science; IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202400524

内容概要：

① 在探索口腔鳞状细胞癌（OSCC）的转移机制中，一项重要研究聚焦于淋巴结转移这一关键步骤，它显著影响着患者的生存率。通过对六名OSCC患者的配对组织进行深度分析，研究人员利用单细胞转录组技术，揭示了CXCR4⁺上皮细胞的独特角色。这些细胞被确认为高度恶性的播散性肿瘤细胞（DTCs），具有显著的淋巴结转移倾向。这一发现为理解OSCC的转移过程提供了新的视角，强调了CXCR4⁺上皮细胞在疾病进展中的核心作用。

② 研究还揭示了一种特殊的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群，这些细胞以独特地表达磷酸化蛋白1（SPP1）为特征。这些SPP1⁺ TAMs不仅在肿瘤微环境中占据一席之地，更通过其特定的分子机制，如SPP1-CD44和CD155-CD226的配体-受体相互作用，积极地重塑了转移性淋巴结的微环境。这一过程不仅激活了成纤维细胞，还促进了T细胞的耗竭，为播散性肿瘤细胞的生存和增殖创造了有利条件。

③ 这项研究不仅加深了对OSCC淋巴结转移机制的理解，还首次揭示了SPP1⁺ TAMs在转移性肿瘤微环境（TME）中的重要作用。这一发现不仅为理解OSCC的复杂性提供了新的线索，也为开发针对转移性OSCC患者的个性化治疗策略奠定了坚实的基础。未来，基于这些发现，科学家们有望开发出更加精准和有效的治疗方法，以改善患者的预后和生活质量。

Science; IF: 44.700; DOI: 10.1126/science.adk9217

内容概要：

① 在探索癌症的深层次机制中，科学家们利用先进的单细胞技术，生成了八种不同肿瘤类型的染色质开放性景观图，这一工作作为癌症基因组图谱项目的一部分，为揭示癌症基因调控的秘密迈出了重要一步。他们发现，肿瘤的染色质开放性深受拷贝数变异的影响，这些变异不仅有助于识别肿瘤内的亚克隆群体，而且揭示了即便在复杂的肿瘤环境中，其底层的顺式调控景观仍保持着独特的癌症类型特异性特征。

② 为了进一步理解这些调控特征，科学家们利用与肿瘤起源器官相匹配的健康组织作为参照，成功识别出了各种癌症中“最接近健康”的细胞类型。这一发现尤为引人注目，因为它揭示了基底样亚型乳腺癌的染色质特征与分泌型腔上皮细胞之间存在显著的相似性，为理解乳腺癌的分子起源和进展提供了新的视角。

③ 此外，通过训练神经网络模型来学习癌症中的基因调控程序，科学家们还取得了另一项重要突破。他们发现，这些模型能够优先识别并富集癌症相关基因附近的体细胞非编码突变。这一发现挑战了传统观念，即癌症中的非编码突变通常是分散的、非重复的，且可能不具有功能性。然而，这项研究表明，这些突变在癌症的发生和发展中可能扮演着重要角色，为癌症的精准治疗和个体化医疗提供了新的策略和靶点。这些数据和可解释性基因调控模型不仅加深了我们对癌症基因调控机制的理解，也为未来的癌症研究和治疗开辟了新的道路。

Molecular Cancer; IF: 27.700; DOI: 10.1186/s12943-024-02098-5

内容概要：

① 酰基辅酶A结合蛋白（ACBP，也称为地西泮结合抑制剂，DBI）在血浆中的浓度会随着年龄和肥胖程度的增加而上升，这两者恰好也是癌症最重要的风险因素之一。

② 研究团队测量了无癌症个体、携带TP53或BRCA1/2突变的高风险患者，以及后来患上癌症的非综合征健康受试者的血浆中ACBP/DBI的水平。在动物实验中，他们使用ACBP/DBI中和剂来研究其对非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌发展的影响，并探索了其与化疗免疫治疗（化疗+PD-1阻断）联合使用的效果。此外，还利用流式细胞术和单细胞RNA测序技术，对ACBP/DBI中和后的抗癌T细胞反应进行了深入表征。

③ 研究结果显示，与匹配的对照组相比，具有遗传性癌症倾向（BRCA1/2或TP53生殖系突变）的患者体内ACBP/DBI的循环水平显著升高。在非综合征病例中，高ACBP/DBI水平预示着更高的癌症发生风险，特别是在后来患上肺癌的患者中表现尤为突出。在临床前模型中，ACBP/DBI中和剂有效减缓了乳腺癌和NSCLC的发展进程，并显著增强了NSCLC和肉瘤模型中化疗免疫治疗的疗效。当ACBP/DBI中和剂与化疗免疫治疗联合使用时，进一步降低了肿瘤部位调节性T细胞的频率，调整了免疫检查点的表达谱，并促进了免疫细胞的活化。

④ 这些发现揭示了ACBP/DBI在免疫抑制中的重要作用。研究团队认为，ACBP/DBI水平的升高是癌症发展的一个重要风险因素，并指出ACBP/DBI是一个有潜力的治疗靶点，通过调节其水平可以改善癌症的免疫监视机制。

Nature Aging;  IF: 17.000; DOI: 10.1038/s43587-024-00704-1

内容概要：

① 在癌症研究领域，科学家们发现衰老是导致癌症风险增加的重要因素，但关于衰老如何具体促进癌症发生的机制，至今仍是一个未解之谜。近期，利用先进的基因改造小鼠模型，研究人员揭示了新的见解。他们发现，随着年龄的增长，体内p16高表达的衰老（p16^h-sn）成纤维细胞会逐渐累积，并转变为与炎症密切相关的癌症相关成纤维细胞（CAF）。这些CAF在膀胱癌模型中发挥了关键作用，通过某种机制促进了肿瘤的生长。

② 为了进一步探索这一现象的分子基础，研究人员对老年小鼠的成纤维细胞进行了单细胞RNA测序分析。结果显示，与p16低表达的成纤维细胞相比，p16^h-sn成纤维细胞显著上调了C-X-C基序趋化因子12基因（Cxcl12）的表达。这一发现为理解衰老与癌症之间的联系提供了新的线索。随后，通过实验手段消除p16^h-sn细胞或抑制CXCL12信号传导，研究人员成功地减缓了小鼠体内膀胱肿瘤的生长速度，进一步证实了CXCL12在肿瘤促进中的重要作用。

③ 最后，研究人员将这一发现扩展到人类膀胱癌的研究中。他们发现，在人类膀胱癌组织中，也存在类似的p16^h-sn CAF特征，这些细胞高表达SMOC2、GUCY1A1（或GUCY1A3）、CXCL12、CRISPLD2、GAS1和LUM等基因。这些基因的高表达与患者的年龄以及膀胱癌的预后不良密切相关，无论是在晚期还是非晚期膀胱癌患者中均有所体现。这一研究成果不仅揭示了衰老膀胱中p16^h-sn成纤维细胞通过分泌CXCL12来创造有利于癌症生长的微环境，还为未来针对膀胱癌的精准治疗策略提供了潜在的靶点和方向。

Nature Communications; IF: 14.700; DOI: 10.1038/s41467-024-52284-8

内容概要：

① 研究人员对脑膜瘤展开了详尽的研究，发现这类肿瘤大多数情况下与NF2/Merlin基因的失活紧密相关。但令人惊讶的是，约有三分之一的脑膜瘤患者，尽管他们的病情进展较为乐观，其肿瘤组织内却仍然能够检测到Merlin的正常表达。这一现象激发了研究者们的好奇心，他们开始深入探究在Merlin功能正常的情况下，脑膜瘤是如何生长的，并致力于发现可用于指导治疗强度调整或影像监测的、无需手术即可获取的生物标志物。

② 为了揭示这些机制，研究团队采用了多种先进的技术手段，包括单细胞RNA测序、邻近标记蛋白质组学质谱分析、机制性和功能性研究，以及脑膜瘤异种移植物和患者的磁共振成像（MRI）分析。

③ 研究发现Merlin的丝氨酸13（S13）位点的去磷酸化在这一过程中发挥了关键作用。这种去磷酸化通过减弱Merlin与β-连环蛋白之间的抑制作用，并激活Wnt信号通路，从而促进了脑膜瘤的生长。此外，MRI分析还显示，具有S13磷酸化且临床预后良好的Merlin表达正常的脑膜瘤，其影像学特征表现为高表观扩散系数（ADC）。

④ 这些发现不仅为理解Merlin表达正常的脑膜瘤的生长机制提供了新的视角，还为开发针对这类患者的个性化治疗方案提供了重要的参考。特别是，高ADC值作为潜在的成像生物标志物，有可能在未来被用于指导这类患者的治疗降级或更频繁的影像监测，以确保疾病的早期发现和有效管理。

Nature;  IF: 50.500;  DOI: 10.1038/s41586-024-07762-w 

内容概要：

① 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）方面取得了显著成效，表现出高反应率，但遗憾的是，大约50%的患者在接受治疗后的一年内仍会复发。这一现状凸显了细胞免疫治疗领域在下一阶段需要迫切解决的问题。为了深入探究CAR T细胞超长持久性的分子机制，科学家们从参与前两个CAR T ALL临床试验的82名ALL儿童患者及6名健康供体中，精心收集了大量输注前CAR T细胞的单细胞多组学数据。这些数据覆盖了基础水平以及CAR特异性刺激后的状态，总数达到了惊人的695,819个细胞。

② 通过详尽的分析，科学家们发现CAR T输注产品中2型功能的提升与患者能够维持长期（中位8.4年）的B细胞发育不全状态之间存在着显著的关联。进一步的研究揭示了配体-受体相互作用在调节这一过程中的重要作用，特别是2型细胞如何通过调节功能失调的亚群来维持整体CAR T细胞群体的稳态。

③ 当在抗原特异性激活过程中加入IL-4时，CAR T细胞的功能障碍得到了有效缓解，并且在转录组和表观基因组层面都展现出了增强的适应性。这一发现为改善CAR T细胞疗法的效果提供了新的思路。此外，对治疗后患者血清进行的系列蛋白质组学分析也揭示了重要信息：那些在无复发情况下存活了5年或8年的患者，其循环中2型细胞因子的水平相对较高。这一发现进一步支持了2型功能在CAR T细胞持久性和疗效中的关键作用。

④ 在动物模型实验中，科学家们还观察到具有较高2型特征的CAR T细胞产品在白血病小鼠中展现出了更为优异的扩增和抗肿瘤活性，尤其是在白血病复发的情境下。这一结果不仅验证了之前的发现，还为未来CAR T细胞疗法的优化提供了有力的实验依据。

⑤ 基于以上研究成果，科学家们提出了一个创新的治疗策略：通过增强CAR T细胞的2型功能来维持长期缓解。他们发现，在CAR T细胞的制造过程中加入IL-4，或在输注前用IL-4启动制造的CAR T产品，都可以有效提升其2型功能，从而恢复或增强其抗肿瘤效力。这一策略为改善CAR T细胞疗法的长期疗效提供了新的可能性和希望。

Nature Medicine; IF: 58.700; DOI: 10.1038/s41591-024-03224-y

内容概要：

① 胶质母细胞瘤，这一极具挑战性的原发性脑癌，因其高侵袭性和低生存率而备受关注。然而，当前的治疗手段主要局限于DNA烷基化化疗，其效果有限。为了突破这一困境，科学家们开始探索新的治疗途径，将目光投向了胶质母细胞瘤的神经发育和神经生理脆弱性。

② 研究团队采用了一种创新的方法，即利用与临床相符且具备单细胞分辨率的平台，系统地筛选了可用于重新定位的神经活性药物。通过对来自27名患者的手术样本进行广泛测试，覆盖了超过132种药物和2,500多种体外药物反应，他们成功发现了多种具有显著抗胶质母细胞瘤效果的神经活性药物。这些发现不仅在多种模型系统中得到了验证，而且为胶质母细胞瘤的治疗带来了新的希望。

③ 进一步的研究利用分子机器学习技术深入剖析了药物-靶标网络，揭示了神经活性药物在AP-1/BTG通路中的汇聚作用，这是抑制胶质母细胞瘤的关键机制。基于这一发现，研究团队进行了大规模的计算机筛选，覆盖了超过100万种化合物，并成功筛选出了一批具有潜力的候选药物。此外，通过深度多模式分析，研究团队还确认了Ca²⁺ 驱动的AP-1/BTG通路诱导是胶质母细胞瘤的一个脆弱点。这一发现得到了抗抑郁药沃替西汀的验证，该药物在体内与标准化疗药物表现出显著的协同作用。

Nature Cell Biology; IF: 17.300; DOI: 10.1038/s41556-024-01509-5

内容概要：

① 脑转移瘤（BrMs）在大脑中逃避免疫系统的监视并发展，但其背后的免疫逃避机制长期以来一直是个谜。最新的研究揭示了这一过程的一个关键角色：大脑中的星形胶质细胞。这些细胞被发现能够诱导乳腺癌来源的脑转移瘤中神经元特异性细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的过表达。Cdk5的过表达不仅促进了脑转移瘤在小鼠模型中的生长，还通过降低I类主要组织相容性复合体（MHC-I）和抗原呈递通路的表达和功能，帮助脑转移瘤逃避T细胞的识别。

② 进一步的研究深入探讨了Cdk5在脑转移瘤免疫逃避中的具体机制。研究人员发现，Cdk5通过复杂的信号通路——Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5，抑制了癌细胞膜上MHC-I的表达。这一发现解释了为什么脑转移瘤能够巧妙地隐藏自己，避免被免疫系统识别和攻击。

③ 基于这些发现，研究人员提出了一个创新的治疗策略：针对Cdk5进行靶向治疗。他们发现，使用临床上可用的Cdk5抑制剂罗斯科维汀，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都能显著减轻小鼠的脑转移瘤负担，并增加肿瘤浸润的功能性CD8⁺ 淋巴细胞的数量。这一发现不仅揭示了Cdk5在脑转移瘤免疫逃避中的重要作用，还为开发更有效的脑转移瘤治疗方法提供了新的思路。

Signal Transduction and Targeted Therapy;  IF: 40.800; DOI: 10.1038/s41392-024-01960-8

内容概要：

① 在结肠癌的研究中，肝转移被视为导致患者死亡的主要原因之一。科学家们正致力于识别那些特定的驱动基因突变，这些突变可能对转移过程起到关键作用，从而提供潜在的治疗靶点。为了深入理解转移过程中的克隆演化和遗传异质性，研究人员对一名IV期结肠癌患者的原发肿瘤、肝转移灶以及淋巴转移灶中的150个单细胞进行了单细胞外显子组测序。

② 测序结果揭示了这些肿瘤样本的遗传图谱，明确指出淋巴转移和肝转移均源自于原发肿瘤的同一区域。值得注意的是，肝转移的发生并未经过淋巴结，而是直接由原发肿瘤衍生而来。进一步对不同肿瘤内部单细胞对的测序数据进行比较分析，研究人员发现，与原发肿瘤相比，肝转移和淋巴转移的遗传异质性更高。这一发现暗示了肝转移和淋巴转移可能源自多克隆起源的循环肿瘤细胞（CTC）群体，而非原发肿瘤中的单一细胞。

③ 此外，单细胞转录组分析还揭示了EMT（上皮-间质转化）评分和CNV（拷贝数变异）评分与多克隆转移之间的关联。研究人员在来自肝转移灶的单细胞中发现了TRPS1（GATA结合转录抑制因子1）基因的TRPS1 R544Q突变，这种突变在体外和体内实验中均显著增强了CRC（结直肠癌）的侵袭和迁移能力，其作用机制涉及TRPS1(R544Q)/ZEB1信号轴。

④ 在后续的研究中，研究人员还在其他结肠癌病例中检测到了TRPS1突变，这些突变与疾病进展到晚期以及预后不良密切相关。综上所述，这些研究结果揭示了多克隆播种和TRPS1突变可能是推动结肠癌肝转移发展的重要潜在机制。

Advanced Science;  IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202406653

内容概要：

① 胸腺上皮肿瘤（TETs）的复杂性在于其包含多种类型的细胞，每种细胞都对肿瘤的特性产生显著影响。在最新的研究中，科学家们利用单细胞技术深入剖析了TETs的细胞组成。他们发现了一种独特的KRT14⁺纺锤形祖细胞亚群，这些细胞在TETs的起源和发展中扮演着重要角色。同时，研究还揭示了由于CCL21⁺髓质上皮细胞的缺失，未成熟T细胞出现了异常浸润和TCR的超重排现象。此外，对于胸腺癌，研究团队鉴定了MSLN、CCL20和SLC1A5等新的生物标志物，并观察到在恶性肿瘤浸润性成熟T细胞中，LAG3和HAVCR2的表达显著升高。

② 科学家们还揭示了TETs中细胞间复杂的代谢相互作用。他们发现巨噬细胞（MACs）通过LGALS9-SLC1A5轴吸引胸腺肿瘤细胞，并为其提供关键的代谢物质——谷氨酰胺。这种代谢重编程现象不仅促进了肿瘤细胞的生长和增殖，还加速了恶性肿瘤的进展。

③ 此外，研究还揭示了TETs中一个独特的免疫环境，这与异常FOXI1⁺ CFTR-离子细胞的浸润密切相关。这些离子细胞可能通过影响局部免疫微环境，促进或抑制肿瘤的生长和扩散。这一发现为我们理解TETs的免疫逃逸机制和开发新的免疫治疗策略提供了重要线索。

Nature Communications;  IF: 14.700; DOI: 10.1038/s41467-024-52167-y

内容概要：

① 胶质母细胞瘤是脑恶性肿瘤中最为致命的一种。其标准治疗方案包括最大程度的手术切除，并结合化疗和放疗。然而，恶性细胞能够迁移至周围的健康脑组织，从而逃脱手术切除，并在那里形成复发的肿瘤。根据基因表达的不同，肿瘤核心被细分为间充质型、前神经型和经典型，每种类型都有其独特的遗传变异和细胞组成，这进一步增加了治疗的复杂性。

② 在空间转录组学的研究中（n=11），科学家们发现，尽管前神经型或间充质型肿瘤核心内的恶性细胞在基因表达上表现出明显的差异，但这种差异在恶性细胞浸润的脑组织中有所减弱。这一发现表明，浸润性脑组织中的恶性细胞可能经历了一定的基因表达变化，以适应其新的微环境。

③ 进一步的研究揭示，浸润性脑组织中的恶性细胞增加了与神经发育途径和神经胶质细胞分化相关基因的表达。这一发现为我们提供了关于胶质母细胞瘤空间分布的新视角，并深化了我们对这些恶性细胞如何影响健康脑组织的理解。同时，这也为开发针对这些细胞的新型靶向疗法提供了新的思路，有望在未来提高胶质母细胞瘤的治疗效果。

Nature;  IF: 50.500; DOI: 10.1038/s41586-024-07926-8

内容概要：

① 在全球范围内，呼吸道病毒感染的长期生理后果，特别是COVID-19大流行后出现的SARS-CoV-2急性后遗症（PASC），已成为一个日益严重的公共卫生问题。尽管科学家们对这些后遗症的细胞和分子机制尚未完全理解，但越来越多的证据表明，这些后遗症与感染后的异常免疫反应和/或器官恢复能力受损密切相关。然而，在PASC的背景下，这些过程之间的具体联系机制仍然是一个未解之谜。

② 为了深入探讨这一问题，研究人员基于三组患有呼吸性PASC的患者数据，成功建立了一个病毒性肺病的小鼠模型。通过这一模型，他们发现了一个独特的异常免疫-上皮祖细胞微环境，这种微环境在呼吸性PASC的纤维增生过程中发挥着关键作用。利用空间转录组学和成像技术，研究人员进一步揭示了肺内常驻CD8⁺ T细胞与巨噬细胞之间的相互作用，这一相互作用不仅阻碍了肺泡的再生，还推动了急性病毒性肺炎后的纤维化后遗症的发展。

③ 更重要的是，研究人员发现，CD8⁺ T细胞产生的IFNγ和TNF能够刺激局部巨噬细胞持续释放IL-1β，进而长期维持发育不良的上皮祖细胞并导致肺纤维化。为了验证这一发现，他们尝试了多种治疗策略，并发现中和IFNγ+TNF或IL-1β可以显著改善肺泡的再生和肺功能。这一发现不仅为理解PASC的发病机制提供了新的视角，还为开发针对这一严重后遗症的治疗策略提供了重要依据。与其他需要早期干预的治疗方法不同，这种策略侧重于在急性疾病缓解后挽救纤维化疾病，满足了当前临床管理中尚未满足的需求。

Nature;  IF: 50.500; DOI: 10.1038/s41586-024-07946-4

内容概要：

① 在探索唐氏综合征（Down syndrome）对个体血液系统的影响时，科学家们取得了重要发现。他们整合了超过110万个细胞的单细胞转录组学数据，以及染色质可及性和空间转录组学的数据集，这些数据来源于人类胎儿的肝脏和骨髓样本，其中包括3个二倍体胎儿和15个三体胎儿。通过这一综合分析，科学家们揭示了唐氏综合征中基因表达的差异不仅与细胞类型有关，还受到环境的影响。

② 进一步的研究表明，唐氏综合征患者的造血干细胞（HSCs）似乎处于一种“预分化”状态，这意味着它们更容易向特定类型的血细胞分化。为了深入理解这一现象，科学家们利用10X多组学技术，构建了唐氏综合征特异的非编码元素与基因之间的关联图谱，分别针对二倍体和三体HSCs。

③ 通过将这一图谱与影响血细胞计数的遗传变异相结合，科学家们揭示了三体性如何重构了调控性相互作用，进而影响了对红细胞系分化至关重要的增强子活性和基因表达。此外，鉴于唐氏综合征中的基因突变常常与氧化应激的特征相关联，科学家们还验证了这些患者体内线粒体质量的增加和氧化应激的存在，并发现这些突变更倾向于出现在HSCs中表达基因的调控区域内。这项单细胞多组学的研究为唐氏综合征中的胎儿造血过程提供了高分辨率的分子图谱，揭示了导致一系列并发血液学状况的重要调控性重构。

Advanced Science; IF: 14.300; DOI: 10.1002/advs.202405240

内容概要：

① 哺乳动物肝脏的复杂结构，包括其空间异质性和可塑性，对于维持体内代谢平衡至关重要，尤其是在面对营养条件波动时。为了深入理解这一过程，研究人员利用空间转录组学技术，对小鼠肝脏在喂食、禁食和再喂食状态下的基因表达进行了全面分析。这一创新方法不仅揭示了肝脏基因表达的动态时空变化，还展示了肝脏分区如何根据营养状态的变化调整其表达模式和水平。

② 研究发现是中心静脉周围的核受体Nr1i3（CAR）在甘油三酯代谢中的关键作用。CAR作为一个重要的调节因子，其激活受到Pparα的转录调控。这一发现揭示了肝脏代谢调控的精细网络，其中不同区域的基因表达受到精确控制，以适应营养环境的变化。

③ 研究指出在禁食期间，CAR的激活通过上调羧酸酯酶2a（Ces2a）的表达，显著增强了肝脏的脂解作用。这一机制对于维持甘油三酯的稳态至关重要，有助于防止脂肪在肝脏中的过度积累。这些发现不仅为肝脏代谢的异质性和可塑性提供了新的视角，还为未来研究营养失衡相关肝脏疾病的发病机制提供了重要的线索。通过进一步探索这些机制，我们有望开发出更有效的治疗策略，以应对日益严重的肝脏健康问题。

Nature Neuroscience; IF: 21.200; DOI: 10.1038/s41593-024-01768-3

内容概要：

① N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是大脑中一种关键的mRNA修饰，对于神经发育和脑功能至关重要。然而，由于技术上的局限，科学家们一直难以对大脑中不同细胞类型内的m⁶A位点进行全面的分析。

② 为了克服这一难题，研究团队开发了一种创新的小鼠模型，该模型能够在单个细胞水平上，对任何选定组织的转录组进行m⁶A的广泛检测。利用这一模型，研究人员成功地绘制了小鼠大脑不同区域以及大脑皮层内单个细胞的m⁶A图谱，揭示了大脑各区域和细胞类型之间普遍存在的高度甲基化现象。同时，他们也发现了一些神经元中特有的差异甲基化mRNA，这些mRNA编码了神经元信号传导的关键调节因子。

③ 此外，研究还显示，与其他细胞类型相比，小胶质细胞中的m⁶A水平较低。最后，通过在老年小鼠中进行单细胞m⁶A图谱分析，研究人员发现了许多转录本的m⁶A水平随着年龄的增长而发生变化，这为进一步理解衰老过程中基因表达的调控机制提供了新的视角。

特别关注

9月11日，“2024Omics前沿大会”在深圳华大时空中心举行，华大生命科学研究院时空组学首席科学家陈奥在本次大会上，分享了“Stereo-seq V1.3：LEVEL-UP TRUE SINGLE-CELL SPATIAL WHOLE TRANSCRIPTOME PROFILING FOR DIVERSE BIOLOGICAL APPLICATIONS”的主题报告，他在报告中对适用于新鲜冷冻（Fresh Frozen, FF）样本时空转录组FF V1.3的7大升级亮点进行了详细介绍。

陈奥指出，在保持“纳米级分辨率”和“厘米级全景视场”的基础上，升级后的时空转录组FF V1.3捕获性能大幅提升，用户友好性显著增强，可助力研究人员轻松获得更多高质量数据，为各种规模的应用提供无与伦比的洞察力。该产品方案目前适配1 cm*1 cm以及0.5 cm*0.5 cm芯片，未来将兼容多尺寸芯片、多染色及多组学应用方案，满足研究人员的多样化需求。点击查看时空转录组FF V1.3七大升级亮点。

内容 | 赵芳

题图 | 彭卫

排版 | 小飞鱼

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