早读 | 自主神经调节在心律失常中的作用研究进展

自主神经系统；房性心律失常；室性心律失常；干预措施

韩晓燕，尤杨. 自主神经调节在心律失常中的作用研究进展［J］. 实用心电学杂志, 2024, 33(5): 529-533，539.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.05.022.

心脏中的ANS

      MANOLIS等和ARMOUR等通过相关实验提出了一个相互关联的心脏-神经的三级层次结构，揭示了心脏的神经调节涉及脑、脊髓以及外源性和内源性心脏神经系统中多个水平的调控。内源性心脏神经系统是一个调节心血管活动的神经网络，该网络中的神经信号在神经节丛中进行整合和处理；神经节丛包含数百至数千个自主神经元，通常位于心外膜脂肪垫中。内源性心脏神经系统不是简单的中继站,其可独立于高级自主神经中枢直接调节心脏功能。在缺血、高血压等疾病状态下，正常的心脏反射被破坏，交感神经传导增强而副交感神经传导减弱，会导致病理性心脏肥大和纤维化，并可能引发心律失常。

      除了心脏和大脑之间基本的神经通路外，还有一些非神经传导通路可以调节自主神经张力。细胞外囊泡可以介导蛋白质、脂质、核苷酸和代谢物从一个器官转移到另一个器官，从而改变神经元回路的生理机能，可能在内脏器官和ANS之间的串扰中发挥重要作用。

ANS在心律失常中的作用

2.1  房性心律失常

      心房颤动（简称房颤）是最常见的心律失常之一，也是脑卒中的主要原因。ANS激活可诱发显著和异质性的心房电生理学的变化，在房颤诱发中起着重要作用。减少自主神经支配或活化的方法已被证明可以降低房性心律失常的发生率，表明自主神经调控可能有助于预防房颤的发生。肺静脉与左心房交界处被证实是房颤发生的病灶，含有紧密分布的肾上腺素能神经和胆碱能神经，受丰富的自主神经支配，是心房神经节丛分布的主要位置。有动物实验研究证实，房颤发病之前往往会出现内源性心脏神经活动的增加，且通过刺激神经节丛可引发持续性房颤。然而针对神经节丛消融治疗房颤的效果存在争议，许多实验结果相互矛盾。目前在ANS调节心房电冲动传导方面仍存在巨大的争议。

2.2  室性心律失常

      交感神经系统在室性心动过速、心室颤动的发生中起着关键作用。对猫和犬缺血模型进行的研究表明，交感神经刺激通过缩短动作电位时程、增加复极化的分散性、引起早期后除极和延迟后除极，为室性心律失常发生提供了电生理基质和触发因素。在大多数心血管疾病患者中，副交感神经张力的增加与室性心律失常和心源性猝死的发生率降低有关。近年来，以增加副交感神经张力和抑制交感神经张力为目标的自主神经调节，已成为室性心律失常的一种新兴治疗措施。但在某些遗传性心律失常综合征（如Brugada综合征）中，高副交感神经张力也可导致室性心律失常的发生。因此，只有更好地了解交感神经和副交感神经刺激对心室肌细胞的促心律失常和抗心律失常作用的机制，才可能制定出更加完善的治疗策略。

ANS调节的干预措施

3.1  心脏去交感神经术

      心脏去交感神经术一般是指通过移除或阻断外在交感神经（通常是星状神经节或其周围的交感神经）来对心脏进行充分的交感神经阻断。该手术通过切除星状神经节的下半部分及其下方的几个神经节，干扰去甲肾上腺素的释放，从而降低心脏交感神经活性。单侧心脏去交感神经术更多地用于遗传性心律失常综合征，而双侧心脏去交感神经术可能是结构性心脏病的首选治疗方法。SCHWARTZ等报道，左侧心脏去交感神经术后高危长QT间期综合征患者的心搏骤停和晕厥发生率显著降低。多项研究表明，结构性心脏病和难治性心律失常患者接受心脏去交感神经术治疗可能有显著的获益。

3.2  肾去神经术

      肾去神经术是一种微创介入疗法，通过消融肾神经丛中的交感神经纤维，抑制交感神经的活动。肾去神经术可使体内去甲肾上腺素溢出减少42%，传出的肌肉交感神经活动减少66%。HERADIEN等的研究结果表明，肾去神经术的抗心律失常作用可能与血压的改善无关，具体机制目前尚不清楚，但认为ANS调节起着核心作用。有研究报道，肾去神经术可能通过引起星状神经节重塑来抑制其神经活动，从而起到治疗心律失常的作用。就对常规治疗无效的结构性心脏病和难治性室性心律失常的高危患者来说，肾去神经术可能是一种安全有效的治疗方法。然而肾去神经术术后存在神经再支配现象，可能导致治疗的失败。

3.3  迷走神经刺激

      迷走神经刺激对心房和心室肌细胞的促心律失常和抗心律失常作用与其强度、频率和持续时间有关。许多试验结果显示，与高水平迷走神经刺激相比，低水平迷走神经刺激的抗心律失常效果显著，不良反应少。在动物实验模型和心脏手术术后患者，低水平迷走神经刺激已被证明可以抑制房颤，其机制可能是通过发挥抗胆碱能、抗肾上腺素能及抗炎作用来抑制房性心律失常的发生。迷走神经刺激也被用于治疗室性心律失常。在一些动物模型中，迷走神经刺激被证明可以减少心肌梗死后室性心律失常的发生，所涉及的抗心律失常机制与降低心室复极化的异质性和稳定梗死边界区电生理活动有关。低水平耳屏刺激作为一种非侵入性的治疗方法，其抗心律失常作用与低水平迷走神经刺激相似。

3.4  压力感受器激活疗法

      压力感受器激活疗法通过植入类似于心脏起搏器的装置来刺激颈动脉窦附近的压力感受器，抑制交感神经活动，增加副交感神经活动，从而恢复ANS的平衡。LIAO等发现低水平压力感受器激活疗法在不影响血压和心率的情况下，可能通过调节ANS来预防心肌急性缺血期间室性心律失常的发生。低水平压力感受器激活疗法可能通过抑制星状神经节和神经节丛活动以及激活PI3K/NO信号通路来抑制房性心律失常的发生。

3.5  光遗传学技术

      光遗传学技术又称光刺激基因工程，是将光敏蛋白基因通过载体转入特定类型的靶细胞中，让其表达光敏蛋白。这些光敏蛋白具有离子通道、离子泵或信号受体的功能。在临床前研究中，光遗传学方法已成功用于调节心脏ANS。YU等的研究证实了光遗传学技术能可逆性地抑制星状神经节活动，从而抑制心肌缺血诱导的室性心律失常的发生。未来，光遗传学技术可能成为治疗与心脏交感神经系统过度活跃有关的心血管疾病的一种新型技术。

3.6  神经肽Y

      作为新一代药物神经调节的理想靶点，神经肽Y会在交感神经受到高强度刺激时释放出来，其作用包括抑制副交感神经活动、增加心肌钙负荷和促进血管收缩。神经肽Y具有独立的心室电生理效应，通过心肌细胞上的神经肽Y1受体发挥促心律失常作用。在心肌梗死患者中，神经肽Y水平越高，室性心律失常风险就越高。目前正在研发的神经肽Y1受体拮抗剂BIBO 3304已显示出抗心律失常和稳定心脏电生理学的疗效。

3.7  电磁场刺激和超声波刺激

      有研究发现，低频电磁场刺激可通过调节心脏ANS来抑制房颤。在心肌梗死犬的实验模型中,WANG等发现低强度聚焦超声刺激、低频电磁场刺激均可以使左侧星状神经节活动降低，从而使心肌梗死诱发的室性心律失常减少。

自主神经功能的评估方法

4.1  心率变异性

      心率变异性（heart rate variability,HRV）是指逐次心跳周期差异的变化情况，是由两个相邻的RR间期时间长短决定的。目前HRV测量已成为评估心脏自主神经调节功能的重要方法。HRV分析大体上分为线性分析法和非线性分析法，常用的线性分析法有频域分析和时域分析。

4.1.1  时域分析

      时域分析测量连续的正常心动周期之间的时间间隔，是HRV分析中最直观和简单的方法之一。SDNN、SDANN用于评价交感神经系统，pNN50、rMSSD可反映迷走神经活性。SDNN通常用于衡量长期HRV，而rMSSD、SDANN用于衡量短期HRV。

4.1.2  频域分析

      频域分析中的常用指标有TP、LF、HF。TP反映ANS的整体活性，可用于评估ANS的调节能力。LF反映交感神经和迷走神经对HRV的综合影响。HF下降与迷走神经功能减退有关。LF/HF反映ANS的平衡状态，基本代表交感神经张力的高低。HFn、LFn分别为标化的LF和HF值，通常被认为是交感-迷走神经平衡的标志物。HFn增加被视为迷走神经的作用结果，LFn增加被视为交感神经的作用结果。需要注意的是，HFn+LFn=1。

4.1.3  非线性分析

      现在已有多种HRV非线性测量方法被用于自主神经功能的评估，但尚未大范围应用于临床。这些测量指标包括熵、去趋势波动分析和庞加莱图（SD1和SD2）等。SD1代表RR间期的短期变化，是副交感神经活性的正指标；SD2代表RR间期的长期变化，是交感神经活性的逆指标。SD1/SD2表示自主神经张力的变化，也表示RR间期短期和长期变异性之间的相互作用。

4.2  压力反射敏感性

      心血管自主神经功能在血压调节中具有重要作用。压力传感器将血压信号发送到中枢神经系统，并通过压力感受性反射功能将血压调节到适当的水平。压力感受性反射功能可以用压力反射敏感性来定量评估，后者是指血压变化引起反射性心率变化的敏感程度。压力反射敏感性将血压变化与HRV联系起来，是自主神经功能的标志物，可用于评估血压突然升高后ANS对迷走神经和交感神经的调节能力。

4.3  心脏交感神经显像

      心脏交感神经显像是通过放射性标记的拟交感神经胺(如碘-间碘苄基胍)被交感神经末梢主动摄取后，再经单光子发射计算机断层成像技术进行显像，可以直接评估心脏交感神经支配情况。由于副交感神经示踪剂的缺乏，目前通过影像学检查来评估心脏自主神经功能的检查方式受到了极大的限制。

4.4  皮肤交感神经活动

      皮下神经活动和皮肤交感神经活动都与星状神经节的神经活动密切相关。但由于皮下神经活动的检测需要切开皮肤、将电极植入皮下来测量，因此未能在临床广泛应用。neuECG是一种新的非侵入性的检测方法，通过常规心电图电极同时无创记录皮肤交感神经活动和心电图的变化。neuECG信号经过低通滤波处理后显示常规心电图信号，而经过高通滤波处理后则显示表皮神经电活动。

小结与展望

      ANS在心脏电生理的调节和心律失常发生方面发挥着重要作用。采用各种技术来测量自主神经张力，了解体内交感神经和副交感神经活动之间的平衡状况，以便更加深入研究ANS调节在心律失常中的机制及作用，为心律失常的治疗制定新的干预措施。相信在不久的将来，随着临床前研究工具不断取得进展以及大型临床试验的开展，必能进一步验证和扩大自主神经调节策略在心律失常治疗方面的应用。

(参考文献略）

更有料的学术内容、更精彩的病案分享
将继续从《好医术心学社》不断传递给广大心血管医生
📚📚 2024病例征集开启，欢迎您的投稿+++
-稿件要求 
1.临床病案+诊疗经验总结，图文结合更佳
2.关键词：@结构性心脏病@心源性脑卒中@心脏介入治疗 
-投稿方式 
添加haoyishu-zy03（微信）