今年9月，Cell杂志的一个子刊发表了一篇名为“Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells”的研究论文。这项研究展示了诱导多能干细胞（iPSC）衍生的自然杀伤（NK）细胞在治疗肝细胞癌（HCC）方面的显著潜力。
在这项研究中，研究人员对iPSC衍生的NK细胞进行了基因工程改造，成功地克服了TGF-β信号通路的抑制作用，并通过表达针对HCC的嵌合抗原受体（CAR），显著增强了它们的抗肿瘤能力。
论文指出，目前有几种iPSC衍生的NK细胞疗法正在进行临床试验，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，初步研究显示了它们的疗效和安全性。iPSC-NK细胞为HCC等恶性肿瘤的治疗提供了一种有前景的新方法。
iPSC以其无限的增殖能力和向多种成体细胞分化的能力，自问世以来一直是干细胞和再生医学研究的焦点。随着科研技术的不断进步，iPSC衍生的细胞疗法在生物医药领域开始显现出巨大的应用潜力，治疗的疾病范围广泛，包括癌症、心力衰竭、中风、组织器官损伤、帕金森病和糖尿病等。
iPSC衍生疗法主要分为两大类：免疫细胞疗法和再生干细胞疗法。在免疫细胞疗法方面，iPSC能够分化成免疫细胞，例如T细胞或NK细胞；而在再生干细胞疗法方面，iPSC能够分化成其他类型的功能性细胞，如心肌细胞、胰岛细胞、神经细胞和间充质干细胞等。
iPSC衍生的免疫细胞疗法主要涉及将iPSC定向分化成特定的免疫细胞，例如T细胞和NK细胞，并通过基因工程手段来增强它们的抗肿瘤能力。与常规的免疫细胞疗法相比，iPSC来源的免疫细胞具有来源广泛、可大规模制备、低免疫排斥风险等优势。此外，利用基因工程技术，比如CRISPR-Cas9，研究人员能够精确地对这些细胞的基因进行编辑，以提高疗效和安全性。
在众多iPSC衍生的免疫细胞疗法中，iPSC-NK细胞疗法因其独特的优势而受到特别关注。与从外周血或脐血等来源获取的NK细胞相比，iPSC来源的NK细胞更易于进行遗传改造，并且不需要在任何特定时间从供体那里收集细胞。
NK细胞具有广泛的抗肿瘤和免疫调节功能，能够在没有抗体或MHC识别的情况下迅速识别并攻击靶细胞，包括病毒感染的细胞和肿瘤细胞。在过去几十年中，NK细胞的潜力得到了深入研究，尤其是在治疗血液恶性肿瘤方面。临床试验已经证明，与T细胞相比，NK细胞具有更高的安全性，不会引起严重的毒性反应，例如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和移植物抗宿主病（GvHD）。
相关数据显示，iPSC-NK细胞结合了原代NK细胞和NK-92细胞系的优点，展现出强大的细胞毒性潜力，并且即使在冷冻保存后也能在体内扩增和持久存在。同时，iPSC-NK细胞疗法具有较低的脱靶效应，并能克服肿瘤微环境中的免疫抑制作用。
目前，全球正在研发的iPSC衍生疗法涉及的细胞类型主要包括iNK、CAR-iNK、CAR-iT、CAR-iMac等免疫细胞疗法，其中iNK和CAR-iNK是最常见的细胞类型。
据不完全统计，大多数iPSC衍生的免疫细胞药物目前还处于临床前研究阶段，只有5家公司成功进入了临床试验阶段。这些项目进展相当，大多数都处于第1期临床试验阶段。在国际上，Fate Therapeutics是代表性企业之一，其研发的药物FT522和FT819正在分别进行针对B细胞淋巴瘤和系统性红斑狼疮的第1期临床试验。在国内，中盛溯源是代表性企业之一，其研发的NCR300疗法已获批用于治疗骨髓增生异常综合征，并用于预防急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后的复发，目前分别处于第1期临床试验和第1/2期临床试验阶段。
Fate Therapeutics 是国际iPSC领域的领军企业之一。根据其官网信息，依托于公司自主研发的iPSC技术平台，Fate的研发管线丰富，曾有6个在研项目同时进入1期临床试验，包括CAR-T、CAR-NK等多种细胞疗法，覆盖多个治疗靶点和适应症。
FT522是Fate Therapeutics公司正在研发的一款基于iPSC技术的免疫细胞疗法，专门针对CD19的通用型CAR-NK细胞疗法，并且是首款采用创新的同种免疫防御受体（ADR）技术的细胞疗法。FT522的设计目标是提高治疗效果，同时完全避免了化疗预处理的需要。临床前研究和初步的临床研究结果表明，FT522展现出了独特的再挑战试验特性、强大的组织分布能力以及增强的外周持久性。
目前，FT522正在进行针对B细胞淋巴瘤的1期临床试验，Fate Therapeutics表示，未来可能会将FT522的适应症扩展到自身免疫疾病领域。
FT819是Fate Therapeutics公司研发的另一款iPSC衍生的CAR-T细胞疗法，它包含记忆表型的高CXCR4表达CD8αβ+T细胞，这有助于T细胞在组织内的有效迁移。FT819通过基因工程技术，确保了T细胞表面的T细胞受体（TCR）被完全去除，从而大幅降低了发生移植物抗宿主病（GvHD）的风险。
FT819目前正在进行针对系统性红斑狼疮的1期临床试验。最近公布的最新研究数据显示，FT819在B细胞介导的自身免疫疾病患者中显示出了显著的“免疫重置”效果。首位受试者在六个月的随访期间维持了低疾病活动状态（LLDAS）。截至六个月的随访，该患者仍然保持临床缓解状态，且无需任何免疫抑制治疗。
Century专注于利用诱导多能干细胞（iPSC）技术开发细胞疗法，旨在治疗免疫肿瘤学以及自身免疫和炎症性疾病。2022年1月，BMS与Century签订了一项价值高达30亿美元的合作协定，旨在共同推进四个iPSC衍生的工程化自然杀伤细胞（iNK）和/或T细胞（iT）项目的开发与商业化，这些项目的适应症覆盖了血液肿瘤和实体肿瘤。
Century在其产品线中涵盖了CAR-iT和CAR-iNK细胞疗法。其中，进展最快的项目是CNTY-101，这是一种以CD19为靶点的异体iPSC来源的CAR-iNK细胞疗法，其设计中包括了CD19 CAR、可溶性IL-15以及EGFR安全开关的表达。
CNTY-101目前正在进行针对B细胞恶性肿瘤的1期临床研究。Century还计划提交多个新药研究申请（IND），并启动针对系统性红斑狼疮的临床试验。
今年10月，Century宣布完成了对Clade Therapeutics的收购，这一举措旨在加强其基于iPSC的细胞疗法产品线和平台。同时，Century也完成了6000万美元的私募股权融资，以资助其在自身免疫性疾病领域的进一步研究和开发。
中盛溯源在iPSC细胞治疗药物研发领域处于国内领先地位，由hiPSC技术国际首创人之一的俞君英博士领导的团队所创建。该公司已经建立了一个从上游（包括iPSC的重编程、建库以及临床级培养试剂的生产），到中游（iPSC的诱导分化和相关产品开发），再到下游（基于iPSC的细胞药物研发）的完整产业链体系。
NCR-300是中盛溯源研发的一种源自iPSC的NK细胞（iNK）疗法，也是国内首个获得临床批准的iPSC-NK细胞疗法。NCR-300通过优化生产工艺，在符合药品cGMP标准下实现了工业化、大规模生产，是一种可用于多种恶性肿瘤临床治疗的iNK产品，旨在提高细胞治疗的有效率和稳定性。
在2023年，NCR-300获得了用于治疗骨髓增生异常综合征和预防急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发的临床批准，目前正处于1期临床和1/2期临床阶段。
中盛溯源在抗炎修复、肿瘤免疫和再生医学这三个关键医学领域均取得了显著进展。根据官网信息，公司已成功推进多条细胞药物管线进入注册临床试验阶段，包括iNK管线“NCR300注射液”和iMSC管线“NCR100注射液”。其中，NCR100是国内首款获得临床批准的iPSC衍生的间充质干细胞药物。此外，公司还布局了针对帕金森病和糖尿病的iPSC衍生细胞药物，目前正在进行临床前研究。
启函生物是一家在细胞治疗和器官移植领域应用高通量基因编辑技术的生物科技公司。公司专注于利用高通量基因编辑技术，尤其是多位点基因编辑技术，对iPSC进行精准修改，并将其分化成具有特定功能的细胞类型。
QN-019a是启函生物正在研发的一种针对CD19阳性B细胞肿瘤的NK细胞疗法，其适应症为CD19阳性的复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。目前，该疗法正处于1期临床试验阶段。
“Super NK”是启函生物开发的另一款源自iPSC的NK细胞疗法，其特点是NK细胞受体的表达量是非工程化NK细胞的10倍以上，因此“Super NK”细胞对实体瘤的杀伤能力显著增强。此外，“Super NK”细胞能在体外对K562和THP-1细胞株进行多轮连续杀伤。尤为关键的是，“Super NK”细胞在体外和体内异种移植的小鼠模型中均显示出对多种实体瘤的强效杀伤能力，作为一种潜在的细胞治疗产品，它有望提升对实体瘤的治疗效果。
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