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首次披露！BCMA CAR-T细胞治疗前给予BCMA或者GPRC5D双特异性抗体的桥接效果

文摘   2024-12-16 15:15   上海  
CAR-T细胞疗法与双特异性抗体(BsAb)在治疗血液瘤中各有优缺点，有人觉得应该一比高下。
也有人在尝试探讨两者联用的最佳策略。譬如，在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中，已有研究人员提出了两者序贯使用的建议。
2024年10月，《Blood Cancer Discovery》杂志发布了一篇题为“Bispecific antibodies as bridging to BCMA CAR-T cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma”的文章。该文为多发性骨髓瘤治疗方案中的CAR-T细胞疗法与BsAb联用策略增添了临床应用的数据参考。“细胞知聊”本期将给大家分享其临床研究结果。
在多发性骨髓瘤(MM)的治疗中，T细胞疗法中的CAR-T细胞早已引人注目。而近年来，BsAb也崭露头角。
在T细胞疗法用于治疗复发/难治性MM(RRMM)之前，对蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)和抗CD38抗体耐药(三药耐药，triple-class refractory，TCRRMM)患者预后极差，其中不到三分之一对后续治疗有反应，中位总生存期约为8个月。对两种PI和两种IMiD耐药(五药耐药，penta-refractory，PentaRRMM)患者预后更差，中位总生存期为5个月。对于RRMM患者，BCMA的CAR-T细胞治疗已成为其在三药暴露后(triple-class exposed)的标准治疗。
除了CAR-T细胞外，靶向BCMA或GPRC5D的BsAb在三药暴露后患者中能诱导深度和持久的缓解。与自体CAR-T细胞相比，它们的主要优势是立即可用。BsAb和CAR-T细胞治疗的最佳顺序尚不清楚。
有研究人员评估了teclistamab(BCMAxCD3)和talquetamab(GPRC5DxCD3)作为RRMM患者接受BCMA CAR-T细胞治疗前的桥接疗效，以及分析了BsAb对体内CAR-T细胞扩增和T细胞群分化的影响，旨在弄清它们对CAR-T细胞增殖和功能的影响。

患者特征


研究人员回顾性分析了52例接受BCMA CAR-T细胞产品cilta-cel(n=18)或ide-cel(n=34)治疗的RRMM患者(图1A)。
图1A：研究流程和采样总览。
这些患者的基线特征没有显著差异，均经历三药暴露，耐药率较高(56%为TCRRMM，21%为PentaRRMM)。对CAR-T细胞治疗的ORR为78%，完全缓解(CR)率为38%(图1B)。中位反应持续时间为13个月(10-n.r.)。所有患者都接受了桥接。10名患者(19%)接受了BsAb，15名患者(29%)接受了化疗，19名患者(37%)接受了抗CD38抗体，8名患者(15%)接受了抗SLAMF7抗体。这些组之间的中位随访时间没有显著差异。
图1B：单名患者桥接方案及治疗反应、耐药、及后续CAR-T细胞治疗反应。
患者既往接受了多线治疗，在BsAb组中位治疗线数为6(范围，5-13)，在化疗组为7(5-10)，在抗CD38组为7(1-12)，在抗SLAMF7组为6(4-10)。5名患者接受了teclistamab治疗，5名患者接受了talquetamab治疗。在CAR-T细胞输注前，这些患者接受了中位数为3(1-6)个周期的BsAb治疗(图1D)。
图1D：BsAb给药、单采和CAR-T细胞输注的时间线。

在单采前输注BsAb对CAR-T细胞制备结果的影响


BsAb组中，10名患者有9名在单采前接受了首次BsAb，中位数为3(1-5)次。CAR-T细胞产品不合格(out-of-specification，OOS)在BsAb组(4/10)比其他桥接组(4/42)更为常见。BsAb组的3名患者需要2次单采；有2名患者(P33和P55)依然接受OSS产品治疗，这并没有影响临床反应，他们在最后的随访时仍然处于CR状态。然而，这影响了从单采到CAR-T细胞输注的时间，抗SLAMF7(94天)和BsAb组(81天)比化疗(62天)和抗CD38(68天)组更长。由此可见，对于所制备的细胞产品有更高OOS风险的患者，可能在单采后再接受BsAb为佳。

桥接类型影响CAR-T细胞输注前的缓解状态和随后的反应


在CAR-T细胞输注前，桥接治疗主要用来降低肿瘤负荷。大多数参与ide-cel和cilta-cel临床试验的患者接受了桥接，但方案各异；有报道显示，其总体反应率(ORR)为12%。不同桥接方案对免疫适应性(fitness)和靶抗原表达的影响尚未评估。
依据基线时的临床评分，不同桥接组的患者所面临的风险不同。BsAb组患者耐药性最高，70%为TCRRMM和20%为PentaRRMM，而其他桥接组中分别为52%和21%。此外，BsAb组中具有高风险细胞遗传学特征的患者比例最高(90%)，而其他桥接组中这一比例为45%。根据MyCARe模型(预测MM患者对抗BCMA CAR-T细胞治疗的结果)，BsAb患者中有20%被分类为高风险，70%为中等风险，10%为低风险，而其他桥接组中分别为5%高风险、76%中等风险和19%低风险患者。相比之下，修订的国际分期系统(R-ISS)评分没有显示出不同桥接组之间的风险类别差异。总的来说，与其它桥接方案相比，BsAb组在基线时具有更多不利的特征。
整个队列对桥接治疗的ORR为56%，CR率为8%(图2B)。CAR-T细胞治疗后的无进展生存期(PFS)受桥接反应深度的显著影响，CR患者的中位PFS未达到，VGPR/PR患者的中位PFS为10个月[95%CI，10-n.r.]，SD/PD患者的中位PFS为6个月[2-n.r.](图2C)。如图2D所示，BsAb组ORR为100%，其中2/10例达到CR，8/10例达到VGPR，而其他桥接类型组的ORR显著较低(抗CD38：53%，化疗：48%，抗SLAMF7：37.5%)。中位PFS在BsAb组未达到，其他桥接组为9个月(5-n.r.)，这在统计学上没有显著差异，可能由于随访时间短和风险概况的差异。
图2B-D：(B) CAR-T细胞输注前，患者为对桥接治疗的反应；(C) 对桥接治疗的反应分层的无进展生存期(PFS) Kaplan-Meier曲线(CR：n=4，VGPR/PR：n=26，SD/PD：n=22)；(D) 不同类型桥接治疗组的临床反应情况。
所有接受BsAb治疗的患者在桥接治疗期间都经历了I级CRS，但无需使用托珠单抗。CAR-T细胞输注后，75%的患者出现了I级或II级CRS，其中27%需要使用托珠单抗。在CAR-T细胞输注后，不同桥接组之间的CRP、PCT或IL6最高水平没有差异。BsAb组CRS的发生率较低(50%)，其他桥接组为81%。

桥接后血清sBCMA水平与临床反应的相关性；BsAb能更有效降低肿瘤负荷


在CAR-T细胞输注后第30天达到CR的患者，其基线sBCMA水平与未达到CR患者的没有差异。然而，在CAR-T细胞输注当天，CR患者比非CR的sBCMA显著更低；CR中位数17.5 ng/mL，而非CR为90 ng/mL(图3D)。CAR-T细胞输注当天sBCMA >467 ng/mL(图3E)与PFS缩短显著相关，但不影响CAR-T细胞扩增。这些数据反映了在CAR-T细胞输注前有效降低肿瘤负荷的重要性。
图3D和E：桥接后血清BCMA水平与临床反应的相关性。
不同桥接组的清淋效果没有差别。BsAb与其他桥接方案之间的总CAR-T细胞扩增没有差异(图4A)。图4B所示，BsAb组患者中CD4+CAR+细胞扩增早和CD8+CAR+细胞扩增延迟，导致第7天CD4+CAR+/CD8+CAR+比率升高；BsAb组的中位数比率为2.3，而其他桥接组为0.3。总CD4/CD8比率在CAR-T细胞输注当天达到峰值，之后随时间降低，但不同桥接组之间未观察到显著差异(图4C)。

图4A-C：不同桥接治疗后的CAR-T扩增和细胞比率变化。
与其他桥接方案相比，BsAb组的患者在接受桥接之前sBCMA水平更高。桥接后，BsAb组的sBCMA更低；细胞输注当天，接受talquetamab患者的中位数sBCMA为4 ng/mL，teclistamab的为16 ng/mL，其他桥接方案为59 ng/mL。这些结果提示BsAb比其他桥接方案降低肿瘤负荷的能力更强。

CAR-T和非转导T细胞上的T细胞分化和免疫检查点表达


有报道显示，调节性T细胞(Tregs)的数量增加与原发性耐药和T细胞治疗的复发有关。然而，该研究中不同桥接方案之间Treg计数没有显著差异(图5A)。在CAR-T细胞输注后，BsAb组的患者的非转导T细胞中，CD8+效应记忆和CD8+效应T细胞更多(图5B)。
图5A和B：不同时间点Treg的数量和不同桥接组在CAR-T细胞输注后非转导CAR-T细胞亚群组分。
此外，研究人员通过流式细胞术和单细胞转录组数据，对PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA阳性CAR-T和非转导T细胞的动态进行了纵向分析。在BsAb组与其它桥接方案组之间，除了BsAb患者在第7天PD-1+CD4+CAR+的比例较低、以及第100天PD-1+CD8+CAR+的比例较低之外，在其他任何时间点PD-1+、TIGIT+、TIM3+、LAG-3+或VISTA+ CD4+CAR+和CD8+CAR+没有显著差异。
在单采时，接受BsAb治疗的患者有更高比例的PD-1+CD8+和PD-1+CD4+非转导T细胞。在CAR-T细胞输注后，不同桥接组之间PD-1+CD4+或PD-1+CD8+非转导T细胞的比例没有差异。从单采到第100天，PD-1+非转导T细胞的比例在BsAb组保持恒定，而在其他桥接组显著增加(图5D)。
在单采时，大多数CD4+和CD8+效应和耗竭亚群中耗竭评分更高。然而，在CAR-T细胞输注后的第30天和第100天，CD4+和CD8+亚群中的耗竭评分在不同桥接类型之间没有差异(图5E)。因此，桥接类型与CAR-T细胞输注后T细胞耗竭增加并不相关。
图5D和E：PD1表达和T细胞耗竭情况。

BsAb桥接后的T细胞克隆扩增塑造免疫库


研究人员进一步评估了桥接对CAR-T细胞输注前后的T细胞库/TCR克隆性的影响。根据Shannon指数作为克隆多样性的度量，在与其他桥接组相比，BsAb组在单采时CD8+和CD4+组中Shannon指数显著降低；在第100天，BsAb与其他桥接方案之间Shannon指数没有差异(图6A)。此外，BsAb治疗后，单克隆(singleton)CD8+克隆的比例在单采时显著降低(图6B)。这些结果表明，与其它桥接方案相比，更高的T细胞克隆性(clonality)与对BsAb桥接治疗的反应更佳相关。
图6A和B：T细胞克隆扩增情况。
在单采以及CAR-T细胞输注后第30天和第100天的大型(20 < x ≤ 100个细胞)和超大型(>100个细胞)克隆中，终末分化的效应记忆、循环、效应记忆和中央记忆CD8+ T细胞在BsAb组的比例更高。在所有时间点，大型和超大型克隆中CD4+细胞毒性和CD4+耗竭细胞的比例减少。

桥接使用teclistamab后BCMA表达降低


Lee等人最近发现，BCMA导向的T细胞疗法的基因驱动抗性的原因包括双等位基因缺失TNFRSF17基因座，或单等位基因缺失TNFRSF17基因座并伴有另一等位基因外显子域突变。在他们的队列（n=24）中，46%接受BsAb治疗的患者和4%接受CAR-T治疗的患者有TNFRSF17位点的基因组异常。因此，BCMA丢失的基因组驱动因素似乎在接受BsAb治疗的患者中比接受CAR-T细胞疗法的患者更频繁。
据此，研究人员特别展示了接受teclistamab作为桥接的患者循环浆细胞中BCMA表达的纵向变化。由于BsAb的传统治疗方法是会一直应用到疾病进展或出现严重毒性，该研究中患者暴露在BsAb的时间有限，可能减少了MM细胞发生基因逃逸的选择压力。在接受teclistamab治疗的患者中，与其它桥接相比，单采时和第100天TNFRSF17转录表达显著降低(图6D)。在蛋白质水平上，teclistamab组的BCMA表达显著低于其他桥接组(图6E)。这提示在接受相同靶抗原的CAR-T细胞治疗和桥接的患者中，BCMA表达没有完全丧失。
可惜的是，该研究缺乏TNFRSF17或GPRC5D基因座的基因组数据，无法进行teclistamab与talquetamab的直接比较。但BCMA表达在转录组水平上降低的这一现象，值得进一步研究，以确定在T细胞疗法联合时切换靶标会否更有效。
图6D和E：TNFRSF17转录表达和BCMA蛋白表达情况。

小结


之前针对BCMA CAR-T细胞疗法的研究报告显示，在早期治疗中接受过BCMA靶向疗法的患者预后较差，有人担心BsAb的给药可能会通过增加T细胞组分的耗竭或丢失靶抗原对CAR-T细胞疗法产生负面影响。然而，先前研究的患者大多数具有高度耐药性，接受过抗体药物偶联物的治疗，还包括了在使用BsAb治疗中进展而CAR-T细胞作为挽救疗法的患者。
本期分享的BsAb作为桥接治疗的研究数据表明，对桥接的深度反应与CAR-T细胞输注后更长的PFS相关，进一步强调了在CAR-T细胞输注前进行桥接的重要性。该研究是首次将BsAb作为BCMA CAR-T细胞治疗前的桥接方案的转化研究。其结果提示，与其他常用的桥接相比，BsAb疗效更佳且安全。除了在CAR-T细胞输注前减少肿瘤负担外，BsAb会诱导免疫库的变化，这可能有利于随后的CAR-T细胞治疗。这显示了在现实世界临床环境中将CAR-T细胞治疗与其他免疫疗法结合的可行性，以优化CAR-T细胞治疗效果。

END


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