冬季的你，是否特别容易感到情绪低落？尤其是当你在寒冷的早晨醒来，发现外面是寒风凛冽的阴天，或者在下午四五点钟，天空就早早地暗了下来，似乎你的心情也随之变得沉重，对任何事物都失去了兴趣……
这种感受并非个别现象。实际上，我们许多生理活动和疾病都表现出周期性变化，其中也包括一些精神类疾病，比如躁郁症、抑郁症等。这种被称为季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder, SAD）的情况，常常在秋冬季节出现，因此也被人们称为“冬季忧郁症”。
大多数SAD患者在一年中的大部分时间里都能保持良好的心理健康状态，但在特定季节会经历抑郁症状，从轻微的心情不佳到严重的情绪低落，甚至可能导致社交功能和工作能力的丧失，或产生自杀风险。
尽管SAD的概念在四十年前就已经被提出并定义，但其确切的病理机制仍在进一步研究之中。
最近，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为“Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signaling”的文章。科学家们发现，在模拟冬季日照减少的条件下，人类生物钟基因PERIOD3的一种变异（PER3-P415A/H417R）会增加一种压力激素——糖皮质激素的分泌，从而导致类似抑郁的行为。这项研究不仅揭示了冬季抑郁症可能的病理基础，还提供了关于情绪如何受季节影响的重要线索。
研究团队在先前的研究中发现，在某个遗传家系里，携带“PER3-P415A/H417R”突变的人群更易患冬季抑郁症。为了深入探究这一现象，他们构建了转基因小鼠模型，这些小鼠分别携带正常的人类“PER3”基因（“PER3-WT”）和两种突变基因（“PER3-P415A”和“H417R”）。
研究团队首先让这些小鼠生活在模拟冬季日照条件的环境中，也就是每天仅有4小时的光照和20小时的黑暗（4L20D），并观察它们的行为。结果表明，携带“PER3-P415A”和“H417R”突变的小鼠表现出明显的抑郁样行为，例如在尾悬挂测试和强迫游泳测试中不动的时间延长。然而，在正常的昼夜等长光照条件下（每天12小时光照和12小时黑暗，12L12D），这些小鼠并没有表现出异常行为。这些发现强有力地指出“P415A”和“H417R”可能就是冬季抑郁症的致病原因。
图一：PER3 突变体导致类似冬季抑郁症的表型
为了探究“PER3”基因突变（“PER3-P415A”和“H417R”）的小鼠为何更易感受到压力，研究人员检查了它们体内的皮质酮水平——这是一种与压力密切相关的激素。他们观察到，在模拟冬季日照时间缩短的环境中，这些小鼠的皮质酮水平显著高于正常小鼠。
为了验证高皮质酮水平是否是导致抑郁行为的原因，研究人员对小鼠使用了一种名为米非司酮的药物，该药物能够阻断皮质酮的效果。实验结果显示，携带突变的小鼠在接受了米非司酮治疗后，抑郁行为有所减少，而正常小鼠的行为没有明显变化。此外，当通过手术切除小鼠的肾上腺——这个负责产生皮质酮的器官后，小鼠之间的行为差异和皮质酮水平差异均不复存在。
研究者们进一步探究了这些小鼠皮质酮水平升高的原因。众所周知，“促肾上腺皮质激素（ACTH）”由大脑垂体分泌，能够促使肾上腺制造皮质酮。然而，研究人员发现突变小鼠的“ACTH”水平并未上升，这暗示突变可能直接增强了小鼠肾上腺合成或释放皮质酮的能力。
为了证实这一假设，研究人员在实验室中对正常小鼠和突变小鼠的肾上腺细胞进行了“ACTH”刺激，并测量了皮质酮的产生量。结果表明，突变小鼠的肾上腺在受到“ACTH”刺激后产生了更多的皮质酮，这说明突变确实增强了肾上腺对“ACTH”的敏感性。
最终，通过基因工程手段，研究人员培育了一种特殊的小鼠——这种小鼠仅在肾上腺中表达“PER3”突变。这些小鼠在模拟冬季日照条件下显示出更多的抑郁行为和更高的皮质酮水平，但在正常光照条件下表现正常。这一系列实验结果表明，“PER3”基因突变通过增强肾上腺制造皮质酮的能力，引发了类似冬季抑郁症的行为。
至于过量的皮质酮如何导致抑郁情绪，过去的研究已经发现糖皮质激素信号能够抑制大脑中缝背核（“DRN”）区域的“色氨酸羟化酶-2（Tph2）”的生成。“Tph2”是一种关键酶，在合成5-羟色胺（5-HT，即血清素）的过程中发挥着重要作用。
研究人员观察到携带“PER3”基因突变的小鼠体内“Tph2”的数量减少。为了验证高皮质酮是否导致了“Tph2”的减少，研究人员给这些小鼠注射了一种名为米非司酮的药物，它能阻断皮质酮的作用。研究发现，这种药物能够恢复突变小鼠体内的“Tph2”水平，而对正常小鼠没有明显影响。这表明，是高皮质酮水平导致了“Tph2”的减少。
在另一方面，研究人员在正常小鼠的情绪调节相关大脑区域直接注射了一种类似于皮质酮的物质——“地塞米松”，结果发现“Tph2”水平降低，并且小鼠展现出更多的抑郁行为。然而，当他们在突变小鼠体内增加“Tph2”的数量时，小鼠的抑郁症状得到了缓解。
这项研究揭示了“PER3”基因突变与冬季抑郁症之间的直接联系，并阐明了皮质酮在情绪调节中的重要作用。这些发现让我们对季节变化如何影响情绪有了更深的理解，并为开发治疗季节性情感障碍（SAD）的新方法提供了线索。未来，通过调节皮质酮的作用或增强血清素的功能，可能会开发出更有效的治疗方法，帮助人们克服冬季的情绪低落。
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